(E)-4-((3-((2-((2,4-dichloro-3-(hydroxymethyl)phenyl)methyl)amino)-2-oxoethyl)-amino)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-N-methylbenzamide | 177477-92-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (E)-4-((3-((2-((2,4-dichloro-3-(hydroxymethyl)phenyl)methyl)amino)-2-oxoethyl)-amino)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-N-methylbenzamide
• 英文别名: 2,6-dichloro-1-hydroxymethyl-3-[N-methyl-N-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylglycyl]amino]-benzene；4-[(E)-3-[[2-[2,4-dichloro-3-(hydroxymethyl)-N-methylanilino]-2-oxoethyl]amino]-3-oxoprop-1-enyl]-N-methylbenzamide
• CAS: 177477-92-8
• 化学式: C₂₁H₂₁Cl₂N₃O₄
• 分子量: 450.321
• InChiKey: LJHJDJHVUGHJGR-BJMVGYQFSA-N

物化性质

• 熔点：
  208-211 °C
• 沸点：
  791.5±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.377±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  98.7
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (E)-4-((3-((2-((2,4-dichloro-3-(hydroxymethyl)phenyl)methyl)amino)-2-oxoethyl)-amino)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-N-methylbenzamide 在 四溴化碳 、 三苯基膦 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 3.0h， 以69.3%的产率得到2,6-dichloro-3-[N-methyl-N-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylglycyl)amino]benzyl bromide
  参考文献：
  名称：

  一类新型的口服活性非肽缓激肽B2受体拮抗剂。3.发现咪唑并[1,2-a]吡啶部分的生物等排体。

  摘要：

  最近，我们报道了克服我们的第一个口服活性非肽缓激肽（BK）B2受体拮抗剂的物种差异，该拮抗剂结合了8-[[[3-（N-酰基甘氨酰-N-甲基氨基）-2，6-二氯苄基]氧基] -3-卤代-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶骨架，导致鉴定出第一个临床候选药物4a（FR167344）。有了这种有效的新的先导化合物，我们随后研究了通过取代咪唑并[1,2-a]吡啶部分进一步完善基本骨架的方法，并发现了几个生物等排杂环。这些新型杂芳族衍生物的广泛优化揭示了咪唑并[1,2-a]吡啶环和2,6-二氯苄基部分周围的详细结构-活性关系（SAR），导致发现我们的第二个临床候选药物87b（FR173657），该药物抑制[3H] BK与在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞和表达B2受体的豚鼠回肠膜制剂中表达的重组人B2受体的特异性结合，IC50为1.4和分别为0.46 nM。该化合物还显示出对豚鼠BK诱导的支气管收缩的优异体内功能拮抗活性，口服给药的ED50值为0

  DOI：

  10.1021/jm980300f
• 作为产物：
  描述：

  2,6-二氯苯甲酸 在 咪唑 、 4-二甲氨基吡啶 、 iron(III) chloride hexahydrate 、 偶氮二甲酸二异丙酯 、 硫酸 、 硝酸 、 dimethyl sulfide borane 、 O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 tetra-n-butylammoniumfluoride trihydrate 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三苯基膦 、 肼 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 11.58h， 生成 (E)-4-((3-((2-((2,4-dichloro-3-(hydroxymethyl)phenyl)methyl)amino)-2-oxoethyl)-amino)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-N-methylbenzamide
  参考文献：
  名称：

  Potent antiproliferative activity of bradykinin B2 receptor selective agonist FR-190997 and analogue structures thereof: A paradox resolved?

  摘要：

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112948

文献信息

• Pyridopyrimidones, quinolines and fused N-heterocycles as bradykinin
  申请人：Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：US05994368A1

  公开（公告）日：1999-11-30

  This invention relates to a compound of the formula: ##STR1## wherein Z is a group of the formula: ##STR2## in which X.sup.1 is N or C--R.sup.1, X.sup.2 is N or C--R.sup.9, X.sup.3 is N or C--R.sup.2, R.sup.1 is lower alkyl, R.sup.2 is hydrogen, lower alkyl, etc., R.sup.9 is hydrogen or lower alkyl, R.sup.3 is halogen, etc., R.sup.4 is halogen, etc., R.sup.5 is a group of the formula: ##STR3## A is lower alkylene, and Y is O, etc., and pharmaceutically acceptable salts thereof, to processes for preparation thereof, to a pharmaceutical composition comprising the same, and to methods to using the same therapeutically in the prevention and/or the treatment of bradykinin or its analogues mediated diseases in human being or animals.

  这项发明涉及以下化合物的公式：##STR1## 其中 Z 是以下公式的一个基团：##STR2## 其中 X^1 是 N 或 C--R^1，X^2 是 N 或 C--R^9，X^3 是 N 或 C--R^2，R^1 是较低的烷基，R^2 是氢，较低的烷基等，R^9 是氢或较低的烷基，R^3 是卤素等，R^4 是卤素等，R^5 是以下公式的一个基团：##STR3## A 是较低的烷基，Y 是 O 等，以及其药学上可接受的盐，制备方法，包含相同化合物的药物组合物，以及在人类或动物中在预防和/或治疗激肽酶或其类似物介导的疾病中治疗使用相同的方法。
• [EN] PYRIDOPYRIMIDONES, QUINOLINES AND FUSED N-HERETOCYCLES AS BRADYKININ ANTAGONISTS<br/>[FR] PYRIDOPYRIMIDONES, QUINOLEINES ET HETEROCYCLES AZOTES FUSIONNES COMME ANTAGONISTES DE LA BRADYKININE
  申请人：FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：WO1996013485A1

  公开（公告）日：1996-05-09

  (EN) The invention relates to Pyridopyrimidones, Quinolines and fused N-heterocyclic compounds of formula (I) wherein Z is a group of the formula (a) or (b) in which X1 is N or C-R1, X2 is N or C-R9, X3 is N or C-R2, R1 is lower alkyl, R2 is hydrogen, lower alkyl, etc., R9 is hydrogen or lower alkyl, R3 is halogen, etc., R4 is halogen, etc., R5 is a group of formula (c), etc., A is lower alkylene, and Y is O, etc., and pharmaceutically acceptable salts thereof, to processes for preparation thereof, to a pharmaceutical composition comprising the same, and to methods of using the same therapeutically in the prevention and/or the treatment of bradykinin or its analogues mediated diseases in human being or animals.(FR) L'invention concerne des composés de la formule (I) dans laquelle Z est un groupe de la formule (a) ou (b). Dans ces formules, X1 est N ou C-R1, X2 est N ou C-R9, X3 est N ou C-R2, R1 est un alkyle inférieur, R2 est un hydrogène, un alkyle inférieur etc; R9 est un hydrogène ou un alkyle inférieur, R3 est un halogène, etc., R4 est un halogène, etc; R5 est un groupe de la formule (c) etc., dans laquelle A est un alkylène inférieur et Y est O, etc. L'invention concerne également les sels de ces composés acceptables sur le plan pharmaceutique, des procédés pour leur préparation, des compositions pharmaceutiques les contenant, ainsi que l'utilisation de ces compositions pour prévenir et/ou traiter les maladies associées à un métabolisme perturbé de la bradykinine ou de ses analogues, chez les humains ou les animaux.

  本发明涉及式(I)的吡啶吡咯酮、喹啉和融合的N-杂环化合物，其中Z是式(a)或(b)的基团，其中X1是N或C-R1，X2是N或C-R9，X3是N或C-R2，R1是低碳基，R2是氢，低碳基等，R9是氢或低碳基，R3是卤素等，R4是卤素等，R5是式(c)等基团，A是低碳基，Y是O等，以及其药学上可接受的盐，其制备方法，包括其的制药组合物，以及在人类或动物中预防和/或治疗缓激肽或其类似物介导的疾病的方法。
• Development of a multigram synthesis of the bradykinin receptor 2 agonist FR‐190997 and analogs thereof
  作者：Eleanna Vachlioti、Spyridon Ferikoglou、Xenios Georgiou、Vasilios Karampatsis、Konstantinos Afratis、Vivi Bafiti、Martin Savard、Dionissios Papaioannou、Theodora Katsila、Fernand Gobeil、Gerasimos Rassias

  DOI：10.1002/ardp.202200610

  日期：——

  program aiming primarily at synthesizing adequate quantities of FR-190997 to support further in vitro and in vivo studies toward its repurposing for various cancers and, in parallel, enable the generation of novel FR-190997 analogs for an SAR study. Prerequisite for this endeavor was to address the synthetic challenges associated with the FR-190997 scaffold, which the Fujisawa chemists had constructed in

  使用 Fujisawa 的 B2R 激动剂 FR-190997，我们最近首次证明了对 2 型缓激肽受体 (B2R) 的激动会产生显着的抗增殖作用。FR-190997 引发了 EC 50在三阴性乳腺癌细胞系 MDA-MB-231 中的浓度为 80 nM，比大多数批准的乳腺癌药物表现出的性能要好得多。因此，我们启动了一项计划，主要旨在合成足够数量的 FR-190997，以支持进一步的体外和体内研究，以将其重新用于各种癌症，同时，为 SAR 研究生成新的 FR-190997 类似物。这项努力的先决条件是解决与 FR-190997 支架相关的合成挑战，藤泽化学家分 20 步构建了该支架，其中 13 步需要色谱纯化。我们成功地开发了一种适合后期多样化的 17 步合成，消除了所有色谱法并能够获得多克数量的 FR-190997 及其新型衍生物，
• HETEROCYCLIC COMPOUND
  申请人：FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：EP0774462A1

  公开（公告）日：1997-05-21

  This invention relates to a heterocyclic compound of the formula :    wherein    a group of the formula : is a group of the formula : etc., X is O, S or N-R5, R1 is lower alkyl, etc., R5 is hydrogen, lower alkyl, etc., R2 is hydrogen, halogen, lower alkyl, etc., R3 is halogen, lower alkyl, etc., R4 is amino optionally having suitable substituent(s), and A is lower alkylene, and a salt thereof, to processes for preparation thereof, and to a pharmaceutical composition comprising the same for the prevention and/or the treatment of bradykinin or its analogues mediated diseases in human being or animals.

  本发明涉及一种式......的杂环化合物： 其中 式中的一个基团是式中的一个基团： 等等、 X是O、S或N-R5、 R1 是低级烷基等、 R5 是氢、低级烷基等、 R2 是氢、卤素、低级烷基等、 R3 是卤素、低级烷基等、 R4 是氨基，可选择具有合适的取代基、 和 A 是低级亚烷基、 及其盐、制备工艺，以及包含上述物质的药物组合物，用于预防和/或治疗缓激肽或其类似物介导的人类或动物疾病。
• THERAPEUTIC GUANIDINES
  申请人：CAMBRIDGE NEUROSCIENCE, INC.

  公开号：EP0751767A1

  公开（公告）日：1997-01-08