5-(1-叔-丁基氧羰基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 | 1391053-27-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 5-(1-叔-丁基氧羰基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
• 英文名称: 1,1-dimethylethyl 5-(4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2,3-dihydro-1H-indole-1-carboxylate
• 英文别名: tert-butyl 5-{4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl}-2,3-dihydro-1H-indole-1-carboxylate；5-(1-tert-Butyloxycarbonyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine；tert-butyl 5-(4-amino-7-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2,3-dihydroindole-1-carboxylate
• CAS: 1391053-27-2
• 化学式: C₂₀H₂₃N₅O₂
• 分子量: 365.435
• InChiKey: DIFBBWRLEUMXIH-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  185-195°C (dec.)
• 沸点：
  594.9±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.33±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（稍微加热）、甲醇（非常轻微）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  86.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 海关编码：
  2933990090

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-(1-叔-丁基氧羰基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 在 盐酸 、 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 作用下， 以 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 9.5h， 生成 7-甲基-5-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
  参考文献：
  名称：

  Discovery of 7-Methyl-5-(1-{[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine (GSK2606414), a Potent and Selective First-in-Class Inhibitor of Protein Kinase R (PKR)-like Endoplasmic Reticulum Kinase (PERK)

  摘要：

  Protein kinase R (PKR)-like endoplasmic reticulum kinase (PERK) is activated in response to a variety of endoplasmic reticulum stresses implicated in numerous disease states. Evidence that PERK is implicated in tumorigenesis and cancer cell survival stimulated our search for small molecule inhibitors. Through screening and lead optimization using the human PERK crystal structure, we discovered compound 38 (GSK2606414), an orally available, potent, and selective PERK inhibitor. Compound 38 inhibits PERK activation in cells and inhibits the growth of a human tumor xenograft in mice.

  DOI：

  10.1021/jm300713s
• 作为产物：
  描述：

  N-BOC-5-溴吲哚啉 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 potassium acetate 、 caesium carbonate 、 三环己基膦 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 为溶剂， 反应 42.0h， 生成 5-(1-叔-丁基氧羰基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
  参考文献：
  名称：

  5-（2,3-二氢-1 H-吲哚-5-基）-7 H-吡咯并[2,3- d ]嘧啶-4-胺衍生物作为新型的受体相互作用蛋白激酶1（ RIPK1）抑制剂，在肿瘤转移模型中显示有效活性

  摘要：

  我们在这里报告了5-（2,3-dihydro-1 H-吲哚-5-基）-7 H-吡咯并[2,3- d ]嘧啶-4-胺衍生物的结构优化和构效关系研究。新型的受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）抑制剂。在所有获得的RIPK1抑制剂中，1-（5- {4-氨基-7-乙基-7 H-吡咯并[2,3- d ]嘧啶-5-基} -2,3-二氢-1 H-吲哚-1 -基）-2- [3-（三氟甲氧基）苯基]乙-1-酮（22b）是最活跃的。该化合物以0.004μM的结合亲和力（K D）和酶促IC 50有效抑制RIPK1值为0.011μM，并且还显示出良好的激酶选择性。它可以有效地保护细胞免于坏死性坏死，并减轻肿瘤细胞在体外和体内诱导的血管内皮细胞的坏死细胞死亡。重要的是，化合物22b在实验性B16黑色素瘤肺转移模型中显示出优异的抗转移活性。它还显示出良好的药代动力学性质。总体而言，22b可能是预防肿瘤转移的有前途的药物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01652

文献信息

• Discovery of 7-Methyl-5-(1-{[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl}-2,3-dihydro-1<i>H</i>-indol-5-yl)-7<i>H</i>-pyrrolo[2,3-<i>d</i>]pyrimidin-4-amine (GSK2606414), a Potent and Selective First-in-Class Inhibitor of Protein Kinase R (PKR)-like Endoplasmic Reticulum Kinase (PERK)
  作者：Jeffrey M. Axten、Jesús R. Medina、Yanhong Feng、Arthur Shu、Stuart P. Romeril、Seth W. Grant、William Hoi Hong Li、Dirk A. Heerding、Elisabeth Minthorn、Thomas Mencken、Charity Atkins、Qi Liu、Sridhar Rabindran、Rakesh Kumar、Xuan Hong、Aaron Goetz、Thomas Stanley、J. David Taylor、Scott D. Sigethy、Ginger H. Tomberlin、Annie M. Hassell、Kirsten M. Kahler、Lisa M. Shewchuk、Robert T. Gampe

  DOI：10.1021/jm300713s

  日期：2012.8.23

  Protein kinase R (PKR)-like endoplasmic reticulum kinase (PERK) is activated in response to a variety of endoplasmic reticulum stresses implicated in numerous disease states. Evidence that PERK is implicated in tumorigenesis and cancer cell survival stimulated our search for small molecule inhibitors. Through screening and lead optimization using the human PERK crystal structure, we discovered compound 38 (GSK2606414), an orally available, potent, and selective PERK inhibitor. Compound 38 inhibits PERK activation in cells and inhibits the growth of a human tumor xenograft in mice.
• Identification of 5-(2,3-Dihydro-1<i>H</i>-indol-5-yl)-7<i>H</i>-pyrrolo[2,3-<i>d</i>]pyrimidin-4-amine Derivatives as a New Class of Receptor-Interacting Protein Kinase 1 (RIPK1) Inhibitors, Which Showed Potent Activity in a Tumor Metastasis Model
  作者：Yueshan Li、Yu Xiong、Guo Zhang、Liting Zhang、Wei Yang、Jiao Yang、Luyi Huang、Zeen Qiao、Zhuang Miao、Guifeng Lin、Qiu Sun、Ting Niu、Lijuan Chen、Dawen Niu、Linli Li、Shengyong Yang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01652

  日期：2018.12.27

  report the structural optimization and structure–activity relationship studies of 5-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine derivatives as a new class of receptor-interacting protein kinase 1 (RIPK1) inhibitors. Among all obtained RIPK1 inhibitors, 1-(5-4-amino-7-ethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl}-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]ethan-1-one (22b) is

  我们在这里报告了5-（2,3-dihydro-1 H-吲哚-5-基）-7 H-吡咯并[2,3- d ]嘧啶-4-胺衍生物的结构优化和构效关系研究。新型的受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）抑制剂。在所有获得的RIPK1抑制剂中，1-（5- 4-氨基-7-乙基-7 H-吡咯并[2,3- d ]嘧啶-5-基} -2,3-二氢-1 H-吲哚-1 -基）-2- [3-（三氟甲氧基）苯基]乙-1-酮（22b）是最活跃的。该化合物以0.004μM的结合亲和力（K D）和酶促IC 50有效抑制RIPK1值为0.011μM，并且还显示出良好的激酶选择性。它可以有效地保护细胞免于坏死性坏死，并减轻肿瘤细胞在体外和体内诱导的血管内皮细胞的坏死细胞死亡。重要的是，化合物22b在实验性B16黑色素瘤肺转移模型中显示出优异的抗转移活性。它还显示出良好的药代动力学性质。总体而言，22b可能是预防肿瘤转移的有前途的药物。