O-2-Ethylbutyryl-lysergol | 31955-01-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: O-2-Ethylbutyryl-lysergol
• 英文别名: 9,10-didehydro-6-methyl-8β-ergolinylmethyl-2-ethylbutyrate；[(6aR,9R)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]methyl 2-ethylbutanoate
• CAS: 31955-01-8
• 化学式: C₂₂H₂₈N₂O₂
• 分子量: 352.477
• InChiKey: XSKLUNKBZCQELK-JLTOFOAXSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  45.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-碘代丙烷 、 O-2-Ethylbutyryl-lysergol 在 18-冠醚-6 氢氧化钾 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 1.0h， 以61%的产率得到9,10-didehydro-1-isopropyl-6-methyl-8β-ergolinylmethyl-2-ethylbutyrate
  参考文献：
  名称：

  Simple O-Acylated Derivatives of Lysergol and Dihydrolysergol-I: Synthesis and Interaction with 5-HT2A, 5-HT2C and 5-HT1B Receptors, and α1 Adrenergic Receptors

  摘要：

  摘要：合成了一系列简单的O-酰化衍生物，这些衍生物是天然存在的克拉维碱生物碱麦角醇和二氢麦角醇-I的衍生物，并在体外测试它们与大鼠尾动脉的5-HT2A受体、小猪脉络膜plexus的5-HT2C受体、豚鼠髂动脉的5-HT1B受体以及大鼠主动脉的α1-肾上腺素受体之间的相互作用能力。 与传统的麦角醇5-HT2A受体拮抗剂甲麦角醇和LY53857不同，这些化合物在大鼠尾动脉中产生了5-HT反应的竞争性拮抗作用。麦角醇3-14的亲和力更高（pA2值为7.33-8.40），比起其母醇麦角醇（1）和二氢麦角醇-I（2）分别更高。在化合物的N(1)位置引入异丙基取代基未能增强其对5-HT2A受体的亲和力。化合物3-14对α1-肾上腺素受体的亲和力较低于对5-HT2A受体的亲和力。特别是那些在N(1)位置具有异丙基取代基的麦角醇衍生物是高度特异的5-HT2A受体拮抗剂（比值5-HT2A/α1 = 302-3548）。 对麦角醇的选定衍生物（3-5，9-11）在小猪脉络膜plexus的5-HT2C受体进行了放射配体结合实验，其亲和力与大鼠尾动脉中发现的相似。此外，发现麦角醇及其N(1)-未取代的衍生物在小猪脉络膜plexus中对5-HT2C受体介导的肌醇磷酸盐积累是部分激动剂（α为0.2-0.4）。另一方面，在N(1)位置具有异丙基取代基的类似物没有可测量的激动剂活性。观察到麦角醇的N(1)-未取代衍生物在5-HT2C受体上具有激动剂特性，而它们在5-HT2A受体上的激动剂活性较小（化合物3在1μM时的α为0.05）或不可测量，这表明这些化合物在两种受体类型上引起构象变化的能力不同。对麦角醇的选定衍生物（3-5，9.11）作为豚鼠髂动脉5-HT1B受体的配体进行检查，导致了对5-HT的收缩效应的不可逆阻断。这些组织的N(1)-异丙基衍生物与其N(1)-未取代的类似物相比，对该组织的5-HT1B受体的亲和力降低了30-50倍。 综上所述，克拉维碱生物碱麦角醇和二氢麦角醇-I的O-酰化衍生物模拟了具有治疗相关性的麦角醇，因为它们在5-HT2A、5-HT2C和5-HT1B受体以及α1-肾上腺素受体上作为部分激动剂和拮抗剂的复杂药理特性。

  DOI：

  10.1211/0022357991772321
• 作为产物：
  描述：

  2-乙基丁酰氯 、 麦角醇 在 4-二甲氨基吡啶 作用下， 以 吡啶 、 氯仿 为溶剂， 以76%的产率得到O-2-Ethylbutyryl-lysergol
  参考文献：
  名称：

  Simple O-Acylated Derivatives of Lysergol and Dihydrolysergol-I: Synthesis and Interaction with 5-HT2A, 5-HT2C and 5-HT1B Receptors, and α1 Adrenergic Receptors

  摘要：

  摘要：合成了一系列简单的O-酰化衍生物，这些衍生物是天然存在的克拉维碱生物碱麦角醇和二氢麦角醇-I的衍生物，并在体外测试它们与大鼠尾动脉的5-HT2A受体、小猪脉络膜plexus的5-HT2C受体、豚鼠髂动脉的5-HT1B受体以及大鼠主动脉的α1-肾上腺素受体之间的相互作用能力。 与传统的麦角醇5-HT2A受体拮抗剂甲麦角醇和LY53857不同，这些化合物在大鼠尾动脉中产生了5-HT反应的竞争性拮抗作用。麦角醇3-14的亲和力更高（pA2值为7.33-8.40），比起其母醇麦角醇（1）和二氢麦角醇-I（2）分别更高。在化合物的N(1)位置引入异丙基取代基未能增强其对5-HT2A受体的亲和力。化合物3-14对α1-肾上腺素受体的亲和力较低于对5-HT2A受体的亲和力。特别是那些在N(1)位置具有异丙基取代基的麦角醇衍生物是高度特异的5-HT2A受体拮抗剂（比值5-HT2A/α1 = 302-3548）。 对麦角醇的选定衍生物（3-5，9-11）在小猪脉络膜plexus的5-HT2C受体进行了放射配体结合实验，其亲和力与大鼠尾动脉中发现的相似。此外，发现麦角醇及其N(1)-未取代的衍生物在小猪脉络膜plexus中对5-HT2C受体介导的肌醇磷酸盐积累是部分激动剂（α为0.2-0.4）。另一方面，在N(1)位置具有异丙基取代基的类似物没有可测量的激动剂活性。观察到麦角醇的N(1)-未取代衍生物在5-HT2C受体上具有激动剂特性，而它们在5-HT2A受体上的激动剂活性较小（化合物3在1μM时的α为0.05）或不可测量，这表明这些化合物在两种受体类型上引起构象变化的能力不同。对麦角醇的选定衍生物（3-5，9.11）作为豚鼠髂动脉5-HT1B受体的配体进行检查，导致了对5-HT的收缩效应的不可逆阻断。这些组织的N(1)-异丙基衍生物与其N(1)-未取代的类似物相比，对该组织的5-HT1B受体的亲和力降低了30-50倍。 综上所述，克拉维碱生物碱麦角醇和二氢麦角醇-I的O-酰化衍生物模拟了具有治疗相关性的麦角醇，因为它们在5-HT2A、5-HT2C和5-HT1B受体以及α1-肾上腺素受体上作为部分激动剂和拮抗剂的复杂药理特性。

  DOI：

  10.1211/0022357991772321

文献信息

• Partialsynthese neuer Ergolinderivate aus Clavinalkaloiden, 2. Mitt.1) O-Acyl-8-hydroxymethyl-6-methylergol-8-ene und -ergol-9-ene
  作者：Eckart Eich

  DOI：10.1002/ardp.19833160404

  日期：——

  Die Titelverbindungen sind durch Acylierung von Elymoclavin (1) bzw. Lysergol (2) mit Säurechloriden, im Fall der Ester von 2 auch durch Isomerisierung von O‐Acyl‐1 mit aktiviertem Al2O3 darstellbar. Umgekehrt führt die Acylierung von 2 in bestimmten Fällen spontan zur Bildung eines Gemisches der O‐Acylderivate von 1 und 2..

  标题化合物可以通过用酰氯酰化草甘膦 (1) 或麦角醇 (2) 来制备，在 2 的酯的情况下，也可以通过 O-酰基-1 与活化的 Al2O3 异构化来制备。相反，在某些情况下，2 的酰化会导致 1 和 2 的 O-酰基衍生物的混合物自发形成。
• Pertz, H.; Eich, E., Archiv der Pharmazie, 1991, vol. 324, # 9, p. 645
  作者：Pertz, H.、Eich, E.

  DOI：——

  日期：——
• Simple O-Acylated Derivatives of Lysergol and Dihydrolysergol-I: Synthesis and Interaction with 5-HT2A, 5-HT2C and 5-HT1B Receptors, and α1 Adrenergic Receptors
  作者：Heinz H Pertz、Anthony M Brown、Tracey L Gager、Alberto J Kaumann

  DOI：10.1211/0022357991772321

  日期：2010.2.18

  A series of simple O-acylated derivatives of the naturally occurring clavine alkaloids lysergol and dihydrolysergol-I were synthesized and tested in-vitro for their ability to interact with 5-HT2A receptors in rat tail artery, 5-HT2C receptors in piglet choroid plexus, 5-HT1B receptors in guinea-pig iliac artery and α1-adrenergic receptors in rat aorta.

  In contrast to the classical ergoline 5-HT2A receptor antagonists methysergide and LY53857, the compounds produced competitive antagonism of the 5-HT response in rat tail artery. Affinities of ergolines 3–14 were higher (pA2 values of 7.33-8.40) than those of the parent alcohols lysergol (1) and dihydrolysergol-I (2), respectively. The introduction of an isopropyl substituent at the N(1) position of the compounds failed to enhance 5-HT2A receptor affinity. Compounds 3–14 exhibited lower affinities for α1-adrenergic receptors than for 5-HT2A receptors. In particular, those lysergol derivatives that had an isopropyl substituent at the N(1) position were highly specific 5-HT2A receptor antagonists (ratio 5-HT2A/α1 = 302–3548).

  Selected derivatives of lysergol (3–5, 9–11) which were assayed for radioligand binding at 5-HT2C receptors in piglet choroid plexus had affinities that were similar to those found in rat tail artery. Additionally, lysergol and its N(1)-unsubstituted derivatives were found to be partial agonists (α of 0.2-0.4) for 5-HT2C receptor-mediated inositol phosphate accumulation in piglet choroid plexus. On the other hand, analogues with an isopropyl substituent at N(1) showed no measurable agonist activity. The observation that N(1)-unsubstituted derivatives of lysergol possessed agonist properties at 5-HT2C receptors whereas their agonist activity at 5-HT2A receptors was marginal (α of 0.05 for compound 3 at 1 μM) or not measurable, suggests that these compounds have different abilities to cause conformational change at the two receptor types. Selected derivatives of lysergol (3–5, 9.11) which were examined as ligands for 5-HT1B receptors in guinea-pig iliac artery caused insurmountable blockade of the contractile effect of 5-HT. N(1)-isopropyl derivatives had 30–50-fold lower affinities for 5-HT1B receptors of this tissue than their N(1)-unsubstituted analogues.

  It is concluded that O-acylated derivatives of the clavine alkaloids lysergol and dihydrolysergol-I mimic therapeutically relevant ergolines due to the complexity of their pharmacological profile as partial agonists and antagonists at 5-HT2A, 5-HT2C and 5-HT1B receptors, and at α1-adrenergic receptors.

  摘要：合成了一系列简单的O-酰化衍生物，这些衍生物是天然存在的克拉维碱生物碱麦角醇和二氢麦角醇-I的衍生物，并在体外测试它们与大鼠尾动脉的5-HT2A受体、小猪脉络膜plexus的5-HT2C受体、豚鼠髂动脉的5-HT1B受体以及大鼠主动脉的α1-肾上腺素受体之间的相互作用能力。 与传统的麦角醇5-HT2A受体拮抗剂甲麦角醇和LY53857不同，这些化合物在大鼠尾动脉中产生了5-HT反应的竞争性拮抗作用。麦角醇3-14的亲和力更高（pA2值为7.33-8.40），比起其母醇麦角醇（1）和二氢麦角醇-I（2）分别更高。在化合物的N(1)位置引入异丙基取代基未能增强其对5-HT2A受体的亲和力。化合物3-14对α1-肾上腺素受体的亲和力较低于对5-HT2A受体的亲和力。特别是那些在N(1)位置具有异丙基取代基的麦角醇衍生物是高度特异的5-HT2A受体拮抗剂（比值5-HT2A/α1 = 302-3548）。 对麦角醇的选定衍生物（3-5，9-11）在小猪脉络膜plexus的5-HT2C受体进行了放射配体结合实验，其亲和力与大鼠尾动脉中发现的相似。此外，发现麦角醇及其N(1)-未取代的衍生物在小猪脉络膜plexus中对5-HT2C受体介导的肌醇磷酸盐积累是部分激动剂（α为0.2-0.4）。另一方面，在N(1)位置具有异丙基取代基的类似物没有可测量的激动剂活性。观察到麦角醇的N(1)-未取代衍生物在5-HT2C受体上具有激动剂特性，而它们在5-HT2A受体上的激动剂活性较小（化合物3在1μM时的α为0.05）或不可测量，这表明这些化合物在两种受体类型上引起构象变化的能力不同。对麦角醇的选定衍生物（3-5，9.11）作为豚鼠髂动脉5-HT1B受体的配体进行检查，导致了对5-HT的收缩效应的不可逆阻断。这些组织的N(1)-异丙基衍生物与其N(1)-未取代的类似物相比，对该组织的5-HT1B受体的亲和力降低了30-50倍。 综上所述，克拉维碱生物碱麦角醇和二氢麦角醇-I的O-酰化衍生物模拟了具有治疗相关性的麦角醇，因为它们在5-HT2A、5-HT2C和5-HT1B受体以及α1-肾上腺素受体上作为部分激动剂和拮抗剂的复杂药理特性。