3-deazathiamine | 334687-37-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 3-deazathiamine
• 英文别名: 2-{4-[(4-Amino-2-Methylpyrimidin-5-Yl)methyl]-3-Methylthiophen-2-Yl}ethanol；2-[4-[(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-3-methylthiophen-2-yl]ethanol
• CAS: 334687-37-5
• 化学式: C₁₃H₁₇N₃OS
• 分子量: 263.363
• InChiKey: HLBXMICRXICHJQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  454.5±40.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.254±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  100
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-deazathiamine 在 甲醇 、 4-二甲氨基吡啶 、 aluminum (III) chloride 、 potassium carbonate 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 6.5h， 生成 2-acetyl-3-(4-amino-2-methylpyrimidin-5-ylmethyl)-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiophene
  参考文献：
  名称：

  用于抑制二磷酸硫胺素 (ThDP) 依赖性酶的硫胺素类似物的设计：通过支架跳跃和 C2 功能化进行系统研究

  摘要：

  二磷酸硫胺素 (ThDP) 是维生素 B 1的生物活性形式，是所有生物体细胞代谢过程所需的必需辅酶。尽管各个酶在底物偏好和生化反应方面存在显着差异，但 ThDP 依赖性酶都需要 ThDP 作为催化活性的辅酶。通过化学抑制研究这些酶的作用的一种流行方法是使用硫胺素/ThDP 类似物，其通常具有中性芳香环代替 ThDP 带正电的噻唑鎓环。虽然 ThDP 类似物有助于理解酶家族的结构和机制方面的工作，但有关配体设计策略的至少两个关键问题仍未解决：1）哪个是最好的芳环？2）我们如何才能实现对特定 ThDP 依赖性酶的选择性？在这项工作中，我们合成了这些类似物的衍生物，涵盖了过去十年中使用的所有中心芳环，并对所有化合物作为几种 ThDP 依赖性酶的抑制剂进行了头对头比较。因此，我们建立了中心环的性质与这些 ThDP 竞争性酶抑制剂的抑制谱之间的关系。我们还证明，在中心环上引入 C2 取代基来探索独特

  DOI：

  10.1016/j.bioorg.2023.106602
• 作为产物：
  描述：

  2,4,-二溴-3-甲基噻吩 在 正丁基锂 、 异丙基氯化镁 、 sodium methylate 、 sodium ethanolate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醚 、 乙醇 、 正己烷 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 3.83h， 生成 3-deazathiamine
  参考文献：
  名称：

  用于抑制二磷酸硫胺素 (ThDP) 依赖性酶的硫胺素类似物的设计：通过支架跳跃和 C2 功能化进行系统研究

  摘要：

  二磷酸硫胺素 (ThDP) 是维生素 B 1的生物活性形式，是所有生物体细胞代谢过程所需的必需辅酶。尽管各个酶在底物偏好和生化反应方面存在显着差异，但 ThDP 依赖性酶都需要 ThDP 作为催化活性的辅酶。通过化学抑制研究这些酶的作用的一种流行方法是使用硫胺素/ThDP 类似物，其通常具有中性芳香环代替 ThDP 带正电的噻唑鎓环。虽然 ThDP 类似物有助于理解酶家族的结构和机制方面的工作，但有关配体设计策略的至少两个关键问题仍未解决：1）哪个是最好的芳环？2）我们如何才能实现对特定 ThDP 依赖性酶的选择性？在这项工作中，我们合成了这些类似物的衍生物，涵盖了过去十年中使用的所有中心芳环，并对所有化合物作为几种 ThDP 依赖性酶的抑制剂进行了头对头比较。因此，我们建立了中心环的性质与这些 ThDP 竞争性酶抑制剂的抑制谱之间的关系。我们还证明，在中心环上引入 C2 取代基来探索独特

  DOI：

  10.1016/j.bioorg.2023.106602

文献信息

• Inhibition of thiamin diphosphate dependent enzymes by 3-deazathiamin diphosphate
  作者：St�phane Mann、Concepcion Perez Melero、Dan Hawksley、Finian J. Leeper

  DOI：10.1039/b403619k

  日期：——

  3-Deazathiamin diphosphate (deazaTPP) and a second thiamin diphosphate (TPP) analogue having a benzene ring in place of the thiazolium ring have been synthesised. These compounds are both extremely potent inhibitors of pyruvate decarboxylase from Zymomonas mobilis; binding is competitive with TPP and is essentially irreversible even though no covalent linkage is formed. DeazaTPP binds approximately seven-fold faster than TPP and at least 25,000-fold more tightly (Ki less than 14 pM). DeazaTPP is also a potent inhibitor of the E1 subunit of α-ketoglutarate dehydrogenase from E. coli and binds more than 70-fold faster than TPP. In this case slow reversal of the inhibition could be observed and a Ki value of about 5 nM was calculated (ca. 500-fold tighter binding than TPP).

  合成了3-去氮硫胺二磷酸（deazaTPP）和一种第二种硫胺二磷酸（TPP）类似物，该类似物的硫唑环被苯环取代。这些化合物都是来自酵母菌（Zymomonas mobilis）的丙酮酸脱羧酶的极强抑制剂；其结合方式与TPP竞争，并且本质上是不可逆的，即使没有形成共价链接。DeazaTPP的结合速度约为TPP的七倍，结合力至少强25,000倍（Ki小于14 pM）。DeazaTPP也是大肠杆菌（E. coli）α-酮戊二酸脱氢酶E1亚单位的强效抑制剂，其结合速度比TPP快70倍以上。在这种情况下，可以观察到抑制的缓慢逆转，并计算出约为5 nM的Ki值（约比TPP更紧密结合500倍）。
• Differences in the efficiency of 3-deazathiamine and oxythiamine pyrophosphates as inhibitors of pyruvate dehydrogenase complex and growth of HeLa cells <i>in vitro</i>
  作者：Ewa Grabowska、Magdalena Czerniecka、Urszula Czyżewska、Aneta Zambrzycka、Zenon Łotowski、Adam Tylicki

  DOI：10.1080/14756366.2020.1844681

  日期：2021.1.1

  Abstract Oxythiamine (OT) and 3-deazathiamine (DAT) are the antimetabolites of thiamine. The aim of study was to compare the effects of OT and DAT pyrophosphates (-PP) on the kinetics of mammalian pyruvate dehydrogenase complex (PDHC) and the in vitro culture of HeLa cells. The kinetic study showed that 3-deazathiamine pyrophosphate (DATPP) was a much stronger competitive inhibitor (Ki = 0.0026 μM)

  摘要 氧胺（OT）和3-脱氮硫胺（DAT）是硫胺的抗代谢物。研究的目的是比较OT和DAT焦磷酸盐（-PP）对哺乳动物丙酮酸脱氢酶复合物（PDHC）动力学和HeLa细胞体外培养的影响。动力学研究表明，3-脱氮杂胺焦磷酸（DATPP）是PDHC的竞争性抑制剂（K i = 0.0026μM）比OTPP（K i = 0.025μM）强得多。两个K i 值都比K m低得多硫胺素焦磷酸（0.06μM）。但是，在HeLa细胞培养的培养基中添加DATPP不会影响细胞的生长速度，并且对细胞的活力没有显着影响，而OTPP和OT则显示出显着的细胞抑制作用。硫胺素类抗维生素在体外对细胞生长的影响上的差异可能是由于理化性质的差异以及DAT跨细胞膜转运的困难。
• Structure-Based Design of Potent Small-Molecule Binders to the S-Component of the ECF Transporter for Thiamine
  作者：Lotteke J. Y. M. Swier、Leticia Monjas、Albert Guskov、Alrik R. de Voogd、Guus B. Erkens、Dirk J. Slotboom、Anna K. H. Hirsch

  DOI：10.1002/cbic.201402673

  日期：2015.3.23

  ThiT's tough: Thiamine derivatives capable of interacting with ThiT, the S‐component of the thiamine‐specific ECF transporter, have been designed and synthesized. The binding affinities and co‐crystal structures have been determined.

  ThiT的强项：设计并合成了能够与ThiT相互作用的硫胺衍生物，ThiT是硫胺素特异性ECF转运蛋白的S组分。已经确定了结合亲和力和共晶体结构。
• Insight into the complete substrate-binding pocket of ThiT by chemical and genetic mutations
  作者：L. J. Y. M. Swier、L. Monjas、F. Reeßing、R. C. Oudshoorn、Aisyah Aisyah、T. Primke、M. M. Bakker、E. van Olst、T. Ritschel、I. Faustino、S. J. Marrink、A. K. H. Hirsch、D. J. Slotboom

  DOI：10.1039/c7md00079k

  日期：——

  thiazolium ring of thiamine with residues Trp34, His125 and Glu84 by π–π-stacking and cation–π is studied, and second, the part of the binding pocket that extends from the hydroxyl group. We mutated either the transported ligand (chemically) or the protein (genetically). Surprisingly, modifications in the thiazolium ring by introducing substituents with opposite electronic effects had similar effects on the

  能量耦合因子（ECF）转运蛋白参与细菌中微量营养素的吸收。转运蛋白通过高亲和力结合蛋白（所谓的S成分）捕获底物。在这里，我们目前对乳酸乳球菌中硫胺素特异性S组分的底物结合口袋的两个区域进行分析，ThiT。首先，研究了硫胺素的噻唑鎓环与Trp34，His125和Glu84残基通过π-π堆积和阳离子-π的相互作用，其次是结合口袋从羟基延伸的部分。我们使转运的配体（化学地）或蛋白质（遗传地）突变。出人意料的是，通过引入具有相反电子效应的取代基对噻唑鎓环进行的修饰对结合亲和力具有相似的作用。我们假设电子效应被所加取代基的空间效应所掩盖，这使得研究孤立的相互作用变得困难。ThiT中的氨基酸取代表明，由ThiT残基Glu84和硫胺素促进的静电相互作用对于皮摩尔亲和力是必需的。探索从硫胺素的羟基延伸的结合位点的亚口袋的脱氮硫胺素衍生物对ThiT具有高亲和力，并且可以通过ECF转运蛋白发展为硫胺素转运的选
• Synthesis of 3-deazathiamine
  作者：Daniel Hawksley、David A. Griffin、Finian J. Leeper

  DOI：10.1039/b006962k

  日期：——

  An efficient ten-step synthesis of deazathiamine is described. The synthesis starts from commercially available α-acetyl-γ-butyrolactone and proceeds via deamination of the key aminothiophene 6. The Gewald synthesis of thiophenes is shown to give a mixture of isomeric products with the unsymmetric ketone used here and so a modified procedure giving a single isomer is developed.

  描述了脱氮硫胺的有效十步合成。该合成从市售的 α-乙酰基-γ-丁内酯开始，通过关键的氨基噻吩 6 的脱氨基进行。噻吩的 Gewald 合成显示出与此处使用的不对称酮的异构产物的混合物，因此修改后的程序得到开发了单一异构体。