(2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[(2S)-2-[2-(morpholin-4-yl)acetamido]propanamido]propanamide | 1629677-75-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[(2S)-2-[2-(morpholin-4-yl)acetamido]propanamido]propanamide
• 英文别名: KZR-616；Kzr-616；(2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide
• CAS: 1629677-75-3
• 化学式: C₃₀H₄₂N₄O₈
• 分子量: 586.685
• InChiKey: GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N

物化性质

• 沸点：
  908.5±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.261±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.4
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  159
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[(2S)-2-[2-(morpholin-4-yl)acetamido]propanamido]propanamide 在 硫酸 作用下， 以 乙醚 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 96.0h， 生成 (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[(2S)-2-[2-(morpholin-4-yl)acetamido]propanamido]propanamide sulfuric acid salt
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTALLINE SALTS OF PEPTIDE EPOXYKETONE IMMUNOPROTEASOME INHIBITOR
  [FR] SELS CRISTALLINS D'UN INHIBITEUR PEPTIDE D'IMMUNOPROTÉASOME ÉPOXYCÉTONE

  摘要：

  本文提供了一种肽环氧酮免疫蛋白酶抑制剂，具有以下结构：公式（I），其中X-是一个反离子，以及其晶体形式、盐和制备方法，以及其制剂。

  公开号：

  WO2018005772A1
• 作为产物：
  描述：

  吗啉-4-基乙酸 在 N-甲基吗啉 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 20.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 9.5h， 生成 (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[(2S)-2-[2-(morpholin-4-yl)acetamido]propanamido]propanamide
  参考文献：
  名称：

  抗炎药和临床候选药物所需的免疫蛋白酶体亚基抑制谱KZR-616（（2 S，3 R）-N -（（S）-3-（Cyclopent-1-en-1-yl）-1-（（R）-2-甲基环氧乙烷-2-基）-1-氧丙烷-2-基）-3-羟基-3-（4-甲氧基苯基）-2-（（S）-2-（2-吗啉代乙酰胺基）丙酰胺基）丙烯酰胺）

  摘要：

  选择性免疫蛋白酶体抑制是治疗自身免疫性疾病的一种有前途的方法，但是最佳的蛋白水解活性位点亚基抑制谱仍然未知。我们在这里揭示了我们基于肽环氧酮的选择性低分子量多肽7（LMP7）和多催化内肽酶复合物亚基1（MECL-1）亚基抑制剂的设计。利用这些和我们先前公开的低分子量多肽2（LMP2）抑制剂，我们证明了在炎性疾病模型中有效抑制细胞因子表达和体内功效需要双重LMP7 / LMP2或LMP7 / MECL-1亚基抑制谱。这些和其他有关优化溶解度的发现导致此处和目前在风湿性疾病的临床试验中公开和设计的KZR-616的设计和选择。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01201
• 作为试剂：
  描述：

  cis-1,2-diphenyloxirane 在 (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[(2S)-2-[2-(morpholin-4-yl)acetamido]propanamido]propanamide 作用下， 生成 氢胺
  参考文献：
  名称：

  环氧化物水解酶和细胞色素 P450 在 KZR-616 代谢中的作用，一种一流的免疫蛋白酶体选择性抑制剂

  摘要：

  KZR-616 是一种基于不可逆三肽环氧酮的人免疫蛋白酶体选择性抑制剂。抑制免疫蛋白酶体可在体外产生抗炎活性，并且基于在类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮动物模型中的有希望的治疗活性，正在开发 KZR-616，用于治疗多种自身免疫性疾病和炎症性疾病。酮环氧化物药效团的存在在先导优化和临床候选分析期间的药物代谢研究中提出了独特的挑战。本研究提供了一项彻底和系统的体外和基于细胞的酶代谢和动力学研究，以确定参与 KZR-616 代谢和消除的主要酶。在没有 NADPH 的情况下暴露于肝微粒体，KZR-616 及其类似物被转化为具有不同稳定性的非活性二醇衍生物。二醇的形成也被证明是猴子药代动力学研究中的主要代谢物，并且与单个化合物的体外稳定性结果相关。对完整肝细胞的进一步研究表明，KZR-616 代谢对微粒体环氧化物水解酶 (mEH) 的抑制剂敏感，但对细胞色素 P450 (P450) 或可溶性环氧化物水解酶

  DOI：

  10.1124/dmd.120.000307

文献信息

• [EN] PROCESS OF PREPARING A PEPTIDE EPOXYKETONE IMMUNOPROTEASOME INHIBITOR, AND PRECURSORS THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'INHIBITEUR D'IMMUNOPROTÉASOME DE PEPTIDE ÉPOXYCÉTONE ET PRÉCURSEURS ASSOCIÉS
  申请人：KEZAR LIFE SCIENCES

  公开号：WO2018005781A1

  公开（公告）日：2018-01-04

  Disclosed herein are methods for preparing [(2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopent- 1-en-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[(2S)-2-[2-(morpholin-4-yl)acetamido]propanamido]propanamide (compound "G"): and precursors thereof.

  本文披露了制备[(2S,3R)-N-[(2S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-[(2R)-2-甲氧基环氧丙基]-1-氧代丙酰]-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-[(2S)-2-[2-(吗啡啉-4-基)乙酰氨基]丙酰]丙酰胺（化合物“G”）及其前体的方法。
• [EN] TRIPEPTIDE EPOXY KETONE PROTEASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE TRIPEPTIDE ÉPOXY CÉTONE PROTÉASE
  申请人：ONYX THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2014152134A1

  公开（公告）日：2014-09-25

  Provided herein are tripeptide epoxy ketone protease inhibitors, methods of their preparation, related pharmaceutical compositions, and methods of using the same. For example, provided herein are compounds of Formula (X): and pharmaceutically acceptable salts and compositions including the same. The compounds and compositions provided herein may be used, for example, in the treatment of diseases including inflammation and neurodegenerative disease.

  本文提供了三肽环氧酮蛋白酶抑制剂，它们的制备方法，相关的药物组合物，以及使用它们的方法。例如，本文提供了式（X）的化合物：以及包括它们的药物可接受的盐和组合物。本文提供的化合物和组合物可以用于治疗炎症和神经退行性疾病等疾病。
• TRIPEPTIDE EPOXY KETONE PROTEASE INHIBITORS
  申请人：Onyx Therapeutics, Inc.

  公开号：US20140336106A1

  公开（公告）日：2014-11-13

  Provided herein are tripeptide epoxy ketone protease inhibitors, methods of their preparation, related pharmaceutical compositions, and methods of using the same. For example, provided herein are compounds of Formula (X): and pharmaceutically acceptable salts and compositions including the same. The compounds and compositions provided herein may be used, for example, in the treatment of diseases including inflammation and neurodegenerative disease.

  本文提供了三肽环氧酮蛋白酶抑制剂及其制备方法、相关药物组合物和使用方法。例如，本文提供了式（X）的化合物及其药物可接受的盐和组合物。本文提供的化合物和组合物可以用于治疗包括炎症和神经退行性疾病在内的疾病。
• Tripeptide epoxy ketone protease inhibitors
  申请人：Onyx Therapeutics, Inc.

  公开号：US10647744B2

  公开（公告）日：2020-05-12

  Provided herein are tripeptide epoxy ketone protease inhibitors, methods of their preparation, related pharmaceutical compositions, and methods of using the same. For example, provided herein are compounds of Formula (X): and pharmaceutically acceptable salts and compositions including the same. The compounds and compositions provided herein may be used, for example, in the treatment of diseases including inflammation and neurodegenerative disease.

  本文提供了三肽环氧酮蛋白酶抑制剂、其制备方法、相关药物组合物以及使用方法。例如，本文提供了式 (X) 的化合物： 和药学上可接受的盐以及包括它们的组合物。本文提供的化合物和组合物可用于治疗包括炎症和神经退行性疾病在内的各种疾病。
• Process of preparing a peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor, and precursors thereof
  申请人：KEZAR LIFE SCIENCES

  公开号：US10781192B2

  公开（公告）日：2020-09-22

  Disclosed herein are methods for preparing [(2S,3R)—N-[(2S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[(2S)-2-[2-(morpholin-4-yl)acetamido]propanamido]propanamide (compound “G”): and precursors thereof.

  本文公开了制备[(2S,3R)-N-[(2S)-3-(环戊烯-1-基)-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]-1-氧代丙烷-2-基]-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-[(2S)-2-[2-(吗啉-4-基)乙酰胺基]丙酰胺基]丙酰胺（化合物 "G"）的方法及其前体。