埃索美拉唑杂质B | 110374-16-8

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并咪唑类
• 中文名称: 埃索美拉唑杂质B
• 中文别名: 2-[[(3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-6-甲氧基-1H-苯并咪唑；4-去甲氧基奥美拉唑；埃索美拉唑EP杂质B；2-[(RS)-[(3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-5-甲氧基-1H-苯骈咪唑；去甲氧基埃索美拉唑杂质；埃索美拉唑EP
• 英文名称: 2-(3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl-5-methoxy-1H-benzimidazole
• 英文别名: 5-methoxy-2-[(3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazole；2-(((3,5-Dimethylpyridin-2-yl)methyl)sulfinyl)-5-methoxy-1H-benzo[d]imidazole；2-[(3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-methoxy-1H-benzimidazole
• CAS: 110374-16-8
• 化学式: C₁₆H₁₇N₃O₂S
• 分子量: 315.396
• InChiKey: ZMXZYNHJPJEPAE-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >142°C (dec.)
• 沸点：
  584.7±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.37±0.1 g/cm3 (20 ºC 760 Torr)
• 溶解度：
  可溶于二甲基亚砜、甲醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  87.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 安全说明：
  S24/25
• 海关编码：
  2933990090
• WGK Germany：
  3

制备方法与用途

概述

奥美拉唑杂质B的全名是5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。这是一种由瑞士A.B.Astra公司研发的人工合成的苯并咪唑类质子泵抑制剂，主要用于治疗消化性溃疡、反流性食管炎以及佐-埃二氏综合征（Zollinger-Ellison综合征）。

制备

具体操作步骤如下：

1. 将2,3,5-三甲基吡啶12.1g（0.1mol）、乙酸40mL和30％双氧水11mL（0.1mol）在100℃下搅拌反应3小时，之后补加30％双氧水5.3mL（0.05mol），继续保温反应10小时。静置过夜后，在减压条件下蒸除水分和乙酸，冷却得到浅黄色固体2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物12.5g，收率为93.7%。熔点为41-43℃，ESI-MS(m/z): 137.1 [M+H]+。

2. 将2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物2.06g（0.015mol）与乙酸酐4.59g（0.045mol）的混合物加热至110℃搅拌5小时。减压除去乙酸酐后，加入10％NaOH水溶液调节pH=7，然后用二氯甲烷萃取3次。经过无水硫酸镁干燥并过滤掉固体，再蒸除溶剂，向残余物中加入氯化亚砜5.35g（0.045mol），加热回流4小时后旋蒸除去多余的氯化亚砜和溶剂。剩余物用乙醇重结晶，抽滤、干燥，得到棕褐色固体2-氯甲基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐1.26g，收率为43.8%，熔点为118-120℃，ESI-MS(m/z): 156.0 [M+H]+。

3. 将2-氯甲基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐2.34g（0.012mol）、5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑2.20g（0.012mol）与150mL水的混合物加热至80℃，随后加入1.94g（0.036mol）氢氧化钠。在80℃条件下继续反应5小时后，加入1000mL水并用冰醋酸调节pH值为6。抽滤得到粗品，经乙醇重结晶后得到白色固体5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑（杂质H）3.58g，收率为85%，熔点为51-55℃，纯度99.5%。

4. 杂质H经过氧化反应转化为5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，即奥美拉唑杂质B。

生物活性

4-Desmethoxy Omeprazole是Omeprazole的活性代谢物。作为一种质子泵抑制剂（PPI），Omeprazole在胃肠道疾病研究中具有潜在价值。它能够竞争性抑制CYP2C19活性，Ki值为2到6 μM，并且还能抑制革兰氏阳性菌和阴性菌生长。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,3,5-三甲基吡啶 1-氧化物 在 氯化亚砜 、 乙酸酐 、 间氯过氧苯甲酸 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 埃索美拉唑杂质B
  参考文献：
  名称：

  抗溃疡药物埃索美拉唑中一种杂质的合成与表征

  摘要：

  在药物合成过程中，控制杂质对获得高质量药物非常重要。大量研究致力于合成杂质并研究结构以支持纯化方法。在本文中，我们首先合成了埃索美拉唑中的一种杂质，rel-2-[[[（（3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基] -6-甲氧基-1 H-苯并咪唑，原料容易获得，简单易行。操作程序和反应比较温和。此外，我们通过MS，IR，1 H-NMR和HPLC分析表征了其结构。目标化合物的纯度高达99.58％，可作为埃索美拉唑杂质的参考物质。

  DOI：

  10.1007/s11696-019-00918-3

文献信息

• Identification and structural characterization of the stress degradation products of omeprazole using Q-TOF-LC-ESI-MS/MS and NMR experiments: evaluation of the toxicity of the degradation products
  作者：G. Shankar、Roshan M. Borkar、Suresh Udutha、M. Kanakaraju、G. Sai Charan、S. Misra、R. Srinivas

  DOI：10.1039/c9nj00932a

  日期：——

  disease (GERD), was subjected to forced degradation studies as per ICH guidelines Q1A (R2). The drug undergoes degradation under acid, base, neutral hydrolysis and oxidative degradation conditions and forms a total of sixteen degradation products, which were characterized by LC-MS/MS experiments and accurate mass measurements. Oxidative degradation products (OMP-15 and OMP-16) were synthesized and

  奥美拉唑（OMP）是用于治疗消化性溃疡和胃食管反流疾病（GERD）的质子泵抑制剂原型，已按照ICH指南Q1A（R2）进行了强制降解研究。该药物在酸，碱，中性水解和氧化降解条件下进行降解，形成总共16种降解产物，通过LC-MS / MS实验和准确的质量测量对其进行表征。合成了氧化降解产物（OMP-15和OMP-16），并通过各种NMR实验证实。通过MTT法测试了OMP-15和OMP-16对正常人细胞HEK 293和NIH3T3的细胞毒性作用。根据细胞毒性结果，与标准OMP相比，发现OMP-15和OMP-16对正常细胞的毒性作用相对较弱。此外，ProTox-II预测工具评估了OMP及其降解产物（OMP-1至OMP-16）的计算机毒性。预计OMP和OMP-8具有致癌性，OMP-7具有肝毒性，OMP-2，OMP-3，OMP-9，OMP-11，OMP-14和OMP-16具有高度的免疫系统毒性。分数。
• Acid labile drug formulations
  申请人：Dr. Reddy's Laboratories Ltd.

  公开号：EP2345408A2

  公开（公告）日：2011-07-20

  Pharmaceutical formulations comprise inert cores that are coated with a composition comprising an acid labile drug, further sequentially coated with a barrier or intermediate layer and an enteric coating layer. Coated cores may be further formulated to produce tablets or capsules.

  药物制剂包括惰性芯材，芯材上涂有包含酸性药物的组合物，并依次涂有阻隔层或中间层以及肠溶包衣层。包衣芯可进一步配制成片剂或胶囊。
• PHARMACEUTICAL FORMULATIONS COMPRISING NSAID AND PROTON PUMP INHIBITOR DRUGS
  申请人：Movva Snehalatha

  公开号：US20110293713A1

  公开（公告）日：2011-12-01

  Aspects of the present application relate to pharmaceutical formulations comprising a nonsteroidal anti-inflammatory drug, together with a proton pump inhibitor drug, to reduce the incidence of gastrointestinal complications associated with chronic therapy with a nonsteroidal anti-inflammatory drug. Specific aspects of the application relate to fixed dose combinations comprising aspirin, or a derivative thereof, and omeprazole or esomeprazole, or pharmaceutically acceptable salts, solvates, or hydrates thereof.
• Synthesis and characterization of one impurity in esomeprazole, an antiulcerative drug
  作者：Zhen-Tao Liu、Xia Meng、Shi-Min Fang、Li-Zhen Wang、Zhen-Zheng Wang、Geng Yang、Hong-Dong Duan、Ai-You Hao

  DOI：10.1007/s11696-019-00918-3

  日期：2020.3

  During drug synthesis, control of impurities is very important to get high-qualified drugs. A number of studies have devoted to synthesize the impurities and study the structures to support the method of purification. In this paper, we first synthesize one impurity in esomeprazole, rel-2-[[(3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-6-methoxy-1H-benzimidazole, with readily available raw materials, simple

  在药物合成过程中，控制杂质对获得高质量药物非常重要。大量研究致力于合成杂质并研究结构以支持纯化方法。在本文中，我们首先合成了埃索美拉唑中的一种杂质，rel-2-[[[（（3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基] -6-甲氧基-1 H-苯并咪唑，原料容易获得，简单易行。操作程序和反应比较温和。此外，我们通过MS，IR，1 H-NMR和HPLC分析表征了其结构。目标化合物的纯度高达99.58％，可作为埃索美拉唑杂质的参考物质。