二氟孕甾丁酯 | 23674-86-4

• 物质功能分类: 原料药 - 专科用药 - 眼科用药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 二氟孕甾丁酯
• 中文别名: 双氟泼尼酯；二氟泼尼酯
• 英文名称: difluprednate
• 英文别名: durezol；[(6S,8S,9R,10S,11S,13S,14S,17R)-17-(2-acetyloxyacetyl)-6,9-difluoro-11-hydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] butanoate
• CAS: 23674-86-4
• 化学式: C₂₇H₃₄F₂O₇
• 分子量: 508.56
• InChiKey: WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N

物化性质

• 熔点：
  191-194°
• 比旋光度：
  D22 +31.7° (c = 0.5 in dioxane)
• 沸点：
  600.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.1869 (estimate)
• 溶解度：
  二恶烷（微溶）、甲醇（微溶）
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.7
• 拓扑面积：
  107
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

ADMET

代谢

迪氟泼尼酯在水样液中迅速脱乙酰化成为药物活性代谢物二氟泼尼松丁酸（DFB）。随后，内源性组织酯酶将DFB代谢为不活性代谢物羟基氟泼尼松丁酸（HFB），这限制了活性化合物对系统的暴露。

Difluprednate is rapidly deacetylated in the aqueous humor to difluoroprednisolone butyrate (DFB), the drug’s active metabolite. Endogenous tissue esterases then metabolize DFB to the inert metabolite hydroxyfluoroprednisolone butyrate (HFB), which limits systemic exposure to the active compound.

来源:DrugBank

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用概述：目前没有关于在哺乳期间使用氟鲁泼尼松眼用制剂的信息。由于眼部吸收有限，眼部使用氟鲁泼尼松预计不会对哺乳婴儿造成任何不良影响。为了显著减少使用眼药水后到达母乳中的药物量，应在眼角按压泪囊1分钟或更长时间，然后用吸收性纸巾去除多余的溶液。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the ophthalmic use of difluprednate during breastfeeding. Because absorption from the eye is limited, ophthalmic difluprednate would not be expected to cause any adverse effects in breastfed infants. To substantially diminish the amount of drug that reaches the breastmilk after using eye drops, place pressure over the tear duct by the corner of the eye for 1 minute or more, then remove the excess solution with an absorbent tissue. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

吸收、分配和排泄

• 吸收

迪氟泼尼酯迅速有效地渗透角膜上皮层。系统吸收低。

Difluprednate penetrates the corneal epithelium rapidly and effectively. Low systemic absorption.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在单次给药后，24小时内78.5%的放射性物质被排出，7天内99.5%的放射性物质被排出，这是在有色兔子的右眼中滴入标记的地夫卡酸酯后的结果。

78.5% of radioactivity was excreted aftert 24 hours, and 99.5% by 7 days after a single dose of labeled difluprednate instilled in the right eyes of pigmented rabbits.

来源:DrugBank

安全信息

• WGK Germany：
  2

制备方法与用途

概述

眼科术后快速解决炎症和疼痛非常重要。据统计，美国每年大约有500万眼外科手术，其中主要是白内障治疗和晶状体置换。尽管有先进的小切口技术和改进的晶状体乳化法，但术后许多患者仍存在一定程度的炎症。手术创伤会改变血—房水屏障，导致房水中的蛋白质泄漏。如果炎症不及时处理，可能会干扰视力恢复，并可能导致严重的并发症，包括疼痛、不适、畏光、角膜水肿和囊样黄斑水肿(CME)。CME是致盲性黄斑病变之一，能否及时诊治对视力预后影响巨大。

在美国，术后常用的局部防治方法有甾体激素或非甾体抗炎药。2008年6月23日，美国FDA批准由SirionTherapeutics公司研制的0.05%二氟泼尼酯眼用乳液(Difluprednate, Durezol)上市，用于治疗术后局部炎症和疼痛。

制备

二氟泼尼酯：6α，9α-氟-11β-羟基-4-烯-孕甾-3，20-二酮-17-丁酸酯-20-乙酸酯。将200mg中间体8与5mlHF吡啶溶液加入至50ml聚四氟乙烯反应瓶中，降温至-25℃，加入2ml的HF吡啶溶液，保温搅拌反应4小时，TLC监控反应结束。用30％氢氧化钠溶液调pH值至7.5，再用酸洗，饱和食盐水洗，分出DCM层，无水硫酸钠干燥后浓缩DCM，得到二氟泼尼酯。

药理作用 不良反应

与糖皮质激素类眼药相关的副作用包括：眼内压升高（可能会引起视神经损害）、视力和视野缺损、后囊下白内障形成、由单纯性疱疹病毒等病原体引起的继发性眼部感染，并可能导致巩膜和角膜变薄而眼球穿孔。临床试验中受试者发生不良反应的几率为5%～15%，包括角膜水肿、结膜和睫状体充血、目痛、畏光、后被膜浑浊、前房闪光、结膜水肿、眼睑发炎等。

其他不良反应如视力敏锐度减退、点状角膜炎、眼部炎症和虹膜炎在受试者中发生的几率为1%～5%，还有少于1%的受试者出现用药部位不适或刺激感、角膜色素沉着和角膜纹、巩膜外层炎、眼搔痒、眼睑刺激和结痂、异物感、流泪增多、黄斑水肿、巩膜充血和眼葡萄膜炎。这些不良反应的发生可能与手术的结果有关。

总体上，治疗组不良反应症状比安慰剂组少，且无严重的不良反应症状。全身非眼科的不良反应也很少，大多数全身症状在少数患者中发生，均小于治疗组人数的2%，仅便秘的发生率为总人数的2.1%。研究期间，安慰剂组中有1例患者死于中风，与用药无关。

药动学

临床前药代动力学和毒性研究表明，0.05%二氟泼尼酯眼用乳液每日给药4次对眼部无毒性作用。乳剂比悬浊液的生物利用度高40%，家兔单剂量或多剂量给药后，二氟泼尼酯经乙酰化并分布于角膜、结膜、虹膜、睫状体、房水、视网膜、脉络膜，在血液中没有蓄积。此外，在葡萄膜炎和术后炎症的动物实验中，通过改变药物剂量可调整二氟泼尼酯眼用乳液的抗炎强度。

用于轻度炎症时，0.05%浓度的二氟泼尼酯与0.1%倍他米松磷酸钠的效果相当；重度炎症时，则比倍他米松效果更好。二氟泼尼酯在体内去乙酰化转化为一种活性代谢物6-二氟泼尼松-丁酸盐（DFB）。临床药动学研究表明，经眼连续给药后，药物吸收入血量极少。本药0.01%或0.05%，每次2滴，每天4次给药，连续7天后血浆中药物浓度未能达到可检测值(50ng/mL)。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  二氟孕甾丁酯 在 Candida antarctica lipase 乙醇 、 potassium acetate 、 三氟乙酸 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 xylene 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 (4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-benzyl-4b,12-difluoro-5-hydroxy-6b-(2-hydroxy-acetyl)-4a,6a-dimethyl-4b,5,6,6a,6b,7,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-4aH-8-azapentaleno[2,1-a]phenanthrene-2-one
  参考文献：
  名称：

  PYRROLIDINE DERIVATIVES

  摘要：

  本发明涉及新型糖皮质激素系列的抗炎和抗过敏化合物，制备此类化合物的方法，包含它们的药物组合物，它们的组合和治疗用途。更具体地，本发明涉及吡咯烷衍生物的糖皮质激素。

  公开号：

  US20110201580A1
• 作为产物：
  描述：

  (6S,8S,9R,10S,11S,13S,14S,17R)-17-(2-acetoxyacetyl)-6,9-difluoro-11-hydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl butyrate 以70的产率得到二氟孕甾丁酯
  参考文献：
  名称：

  一种制备二氟泼尼酯的方法

  摘要：

  本发明公开了二氟泼尼酯的一种新型制备方法。以市场上常见且价格低廉的氢化可的松-21-醋酸酯为原料，通过羟基消除成9，11位双键、17位丁酸酯化、6、9位氟代以及1，2位脱氢最终得到二氟泼尼酯，共九步反应。其中17位丁酸酯化可以一步定量得到关键中间体化合物IV，从而大大简化了原有工艺；两步氟代反应采用的试剂环保低毒，反应条件温和，适合工业化生产。该方法与文献报道方法相比，路线更短，操作更简便，收率和成本等方面都具有明显的优势。

  公开号：

  CN103509075A

文献信息

• COMPOUNDS THAT MODULATE INTRACELLULAR CALCIUM
  申请人：Whitten Jeffrey P.

  公开号：US20110263612A1

  公开（公告）日：2011-10-27

  Described herein are compounds and pharmaceutical compositions containing such compounds, which modulate the activity of store-operated calcium (SOC) channels. Also described herein are methods of using such SOC channel modulators, alone and in combination with other compounds, for treating diseases or conditions that would benefit from inhibition of SOC channel activity.

  本文描述了含有这些化合物的化合物和药物组合物，这些化合物调节储存操作钙（SOC）通道的活性。本文还描述了使用这种SOC通道调节剂的方法，单独或与其他化合物结合，用于治疗需要抑制SOC通道活性的疾病或症状。
• NOVEL IMMUNOMODULATOR AND ANTI-INFLAMMATORY COMPOUNDS
  申请人：MUTHUPPALANIAPPAN Meyyappan

  公开号：US20110275603A1

  公开（公告）日：2011-11-10

  The present invention provides dihydroorotate dehydrogenase inhibitors, methods of preparing them, pharmaceutical compositions containing them and methods of treatment, prevention and/or amelioration of diseases or disorders wherein the inhibition of Dihydroorotate dehydrogenase is known to show beneficial effect.

  本发明提供了脱氢鸟苷酸脱氢酶抑制剂，其制备方法，含有它们的药物组合物以及治疗、预防和/或改善疾病或障碍的方法，其中已知抑制脱氢鸟苷酸脱氢酶具有益处效果。
• [EN] BORONIC ACID DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS D'ACIDE BORONIQUE
  申请人：MERCK PATENT GMBH

  公开号：WO2016050358A1

  公开（公告）日：2016-04-07

  Compounds of formula (I) are inhibitors of LMP7 and can be employed, inter alia, for the treatment of an autoimmue disorder or hematological malignancies.

  式(I)的化合物是LMP7的抑制剂，可用于治疗自身免疫性疾病或血液恶性肿瘤，等等。
• SELF-ASSEMBLY OF THERAPEUTIC AGENT-PEPTIDE NANOSTRUCTURES
  申请人：Ohio State Innovation Foundation

  公开号：US20140155577A1

  公开（公告）日：2014-06-05

  Disclosed are conjugates of hydrophobic drugs linked to protected or unprotected amino acids or peptides. The disclosed conjugates are amphiphilic and can self assemble into nanotubes. Nanotubes comprising the conjugates are also described and can have high loading of the drug and protect it from degradation or elimination. The nanotubes are well suited to deliver hydrophobic and unstable drugs to individuals.

  揭示了与受保护或未受保护的氨基酸或肽连接的疏水药物的共轭物。所述的共轭物是两性的，可以自组装成纳米管。还描述了包含这些共轭物的纳米管，可以具有高药物载荷并保护药物免受降解或排泄。这些纳米管非常适合向个体输送疏水和不稳定的药物。
• TROPAN COMPOUND
  申请人：ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：EP1785421A1

  公开（公告）日：2007-05-16

  The conventional anticholinergic drugs for administration through inhalation have been considered to have the possibility of aggravating dysuria associated with prostatic hyperplasia mediated by blood, and it has been demanded that the conventional anticholinergic drugs for administration through inhalation will have to show reduced side effects or adverse ractions. The present invention relates to a compound represented by the general formula (I): (wherein A represents; and R1, R2, R3 and R1 each a hydrogen atom or a substituent; R5 is a substituent; X- is an anion;the symbol: denotes an exo-form or endo-form, or their mixture), its salt or solvation product thereof. They are useful as a prophylactic and/or therapeutic agent with reduced side effects or adverse reactions for the diseases mediated by the muscarinic receptor.

  传统的抗胆碱药物通过吸入给药被认为可能加重与前列腺增生相关的排尿困难，并要求传统的抗胆碱药物通过吸入给药必须显示减少副作用或不良反应。 本发明涉及一种由通式（I）表示的化合物： （其中A代表; 和R1、R2、R3和R1分别是氢原子或取代基; R5是取代基; X-是阴离子;符号: 表示外向型或内向型，或它们的混合物），其盐或溶剂化产物。它们可用作通过胆碱受体介导的疾病的预防和/或治疗剂，具有减少副作用或不良反应。