2-amino-4-(5-benzyloxy-2,4-dichlorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid ethyl ester | 847559-67-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 2-amino-4-(5-benzyloxy-2,4-dichlorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid ethyl ester
• 英文别名: 2-amino-4-(5-benzyloxy-2,4-dichIoro-phenyl)-thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid ethyl ester；2-Amino-4-(5-benzyloxy-2,4-dichlorophenyl)-thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid ethyl ester；ethyl 2-amino-4-(2,4-dichloro-5-phenylmethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate
• CAS: 847559-67-5
• 化学式: C₂₂H₁₇Cl₂N₃O₃S
• 分子量: 474.367
• InChiKey: LHBGMJUWOAKJQI-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  663.3±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.437±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.1
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.14
• 拓扑面积：
  116
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-amino-4-(5-benzyloxy-2,4-dichlorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid ethyl ester 在 三氯化硼 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 21.0h， 生成 2-amino-4-(2,4-dichloro-5-hydroxyphenyl)-N-ethylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  通过实时 19F NMR 在人细胞中进行基于配体的竞争结合

  摘要：

  开发更有效的药物需要直接在天然细胞环境中了解其生物利用度和结合功效。细胞内核磁共振 （NMR） 波谱是直接研究活细胞中配体-靶标相互作用的强大工具。然而，由于与细胞成分的相互作用，靶分子可能是 NMR 不可见的，而由于细胞背景，通过 1H NMR 观察配体是不切实际的。当氟化配体与细胞内靶标结合时，可以通过 19F 细胞内 NMR 观察它们来克服这些限制。在这里，我们报道了一种基于实时细胞内 19F NMR 的新方法，该方法允许使用氟化化合物作为参考，通过竞争结合来测量人细胞中的配体结合亲和力。研究了一组化合物与 Hsp90α 的结合。原则上，这种方法可以应用于其他药理学相关靶点，从而有助于在药物开发的早期阶段设计更有效的化合物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.3c01600
• 作为产物：
  描述：

  2,4-二氯-5-硝基苯酚 在 盐酸 、 potassium acetate 、 palladium diacetate 、 铁粉 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 联硼酸频那醇酯 、 sodium nitrite 作用下， 以 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 42.5h， 生成 2-amino-4-(5-benzyloxy-2,4-dichlorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid ethyl ester
  参考文献：
  名称：

  通过实时 19F NMR 在人细胞中进行基于配体的竞争结合

  摘要：

  开发更有效的药物需要直接在天然细胞环境中了解其生物利用度和结合功效。细胞内核磁共振 （NMR） 波谱是直接研究活细胞中配体-靶标相互作用的强大工具。然而，由于与细胞成分的相互作用，靶分子可能是 NMR 不可见的，而由于细胞背景，通过 1H NMR 观察配体是不切实际的。当氟化配体与细胞内靶标结合时，可以通过 19F 细胞内 NMR 观察它们来克服这些限制。在这里，我们报道了一种基于实时细胞内 19F NMR 的新方法，该方法允许使用氟化化合物作为参考，通过竞争结合来测量人细胞中的配体结合亲和力。研究了一组化合物与 Hsp90α 的结合。原则上，这种方法可以应用于其他药理学相关靶点，从而有助于在药物开发的早期阶段设计更有效的化合物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.3c01600

文献信息

• [EN] PYRIMIDOTHIOPHENE COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSES DE PYRIMIDOTHIOPHENE
  申请人：VERNALIS CAMBRIDGE LTD

  公开号：WO2006008503A1

  公开（公告）日：2006-01-26

  Compounds of formula (I) are inhibitors of HSP90, and useful in the treatment of, for example, cancers: Formula (I) wherein R2 is a group of formula (IA): -(Ar1)m (Alk1)P (Z)r (Alk2)s-Q (1A) wherein in any compatible combination Ar1 is an optionally substituted aryl or heteroaryl radical, Alk1 and Alk2 are optionally substituted divalent C1-C3 alkylene or C2-C3 alkenylene radicals, m, p, r and s are independently 0 or 1, Z is -0-, -S-, -(C=0)-, -(C=S)-, -SO2-, -C(=O)O-, -C(=O)NRA- , -C(=S)NRA-, -SO2NRA-, -NRAC(=0)-, -NRAS02- or -NRA- wherein RA is hydrogen or C1-C6 alkyl, and Q is hydrogen or an optionally substituted carbocyclic or heterocyclic radical; R3 is hydrogen, an optional substituent, or an optionally substituted (C1-C6)alkyl, aryl or heteroaryl radical; and R4 is (i) hydrogen, a -CN group, a nitro group -NO2, or a - C(=NOH)(NH2) group, or(ii) an optionally substituted C1-C6alkyl, aryl, heterocyclic, aryl(C1-C6alkyl)-, or heterocyclic(C1-C6alkyl)- group, or (iii) a group of formula - C(=0)R5 wherein R5 is hydroxyl, optionally substituted C1-C6alkyl, C1-C6alkyoxy, aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy,aryl(C1-C6alkyl)-, aryl(C1-C6alkoxy)-, heteroaryl(C1-C6alkyl)-, or heteroaryl(C1-C6alkoxy)-, or (iv) a group of formula -C(=O)NHR6 wherein R6 is primary, secondary, tertiary or cyclic amino, or hydroxyl, optionally substituted C1-C6alkyl, C1-C6alkyoxy, aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, aryl(C1-C6alkyl)-, aryl(C1-C6alkoxy)-, heteroaryl(C1-C6alkyl)-, or heteroaryl(C1-C6alkoxy)-.

  公式(I)的化合物是HSP90的抑制剂，并且在治疗例如癌症方面是有用的：公式(I)其中R2是公式(IA)的基团：-(Ar1)m (Alk1)P (Z)r (Alk2)s-Q (1A)其中在任何兼容组合中Ar1是可选地取代的芳基或杂芳基自由基，Alk1和Alk2是可选地取代的C1-C3亚烷基或C2-C3亚烯基自由基，m、p、r和s独立地为0或1，Z是-0-，-S-，-(C=0)-，-(C=S)-，-SO2-，-C(=O)O-，-C(=O)NRA-，-C(=S)NRA-，-SO2NRA-，-NRAC(=0)-，-NRAS02-或-NRA-其中RA是氢或C1-C6烷基，并且Q是氢或可选地取代的碳环或杂环自由基；R3是氢，可选的取代基，或可选地取代的(C1-C6)烷基，芳基或杂芳基自由基；R4是(i)氢，-CN基团，硝基-NO2，或-C(=NOH)(NH2)基团，或(ii)可选地取代的C1-C6烷基，芳基，杂环，芳基(C1-C6烷基)-或杂环(C1-C6烷基)-基团，或(iii)公式-C(=0)R5的基团其中R5是羟基，可选地取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂芳氧基，芳基(C1-C6烷基)-，芳基(C1-C6烷氧基)-，杂芳基(C1-C6烷基)-或杂芳基(C1-C6烷氧基)-，或(iv)公式-C(=O)NHR6的基团其中R6是一级，二级，三级或环状氨基酸，或羟基，可选地取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂芳氧基，芳基(C1-C6烷基)-，芳基(C1-C6烷氧基)-，杂芳基(C1-C6烷基)-或杂芳基(C1-C6烷氧基)-。
• [EN] PYRIMIDOTHIOPHENE COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSES PYRIMIDOTHIOPHENE
  申请人：VERNALIS CAMBRIDGE LTD

  公开号：WO2005021552A1

  公开（公告）日：2005-03-10

  Compounds of formula (1) are inhibitors of HSP90 activity in vitro or in vivo, and of use in the treatment of inter alia, cancer: wherein R2 is a group of formula -(Ar1)m-(Alk1)P-(Z)r-(Alk2)S-Q wherein Ar1 is an optionally substituted aryl or heteroaryl radical, Alk' and Alk 2 are optionally substituted divalent C1-C3 alkylene or C2-C3 alkenylene radicals, m, p, r and s are independently 0 or 1, Z is -0-, -S-, -(C=O)-, -(C=S)-, -S02-, -C(=O)O-, -C(=O) NR A- , -C(=S)NR A-, -S02NR A-, -NR AC(=O)_, -NR AS02- or-NR A-wherein R A is hydrogen or C1-C6 alkyl, and Q is hydrogen or an optionally substituted carbocyclic or heterocyclic radical; R3 is hydrogen, an optional substituent, or an optionally substituted (C1-C6)alkyl, aryl or heteroaryl radical; and R4 is a carboxylic ester, carboxamide or sulfonamide group.

  公式（1）的化合物是体外或体内HSP90活性的抑制剂，用于治疗癌症等疾病：其中R2是一个具有以下结构的基团 -(Ar1)m-(Alk1)P-(Z)r-(Alk2)S-Q，其中Ar1是可选择取代的芳基或杂环芳基基团，Alk'和Alk 2是可选择取代的二价C1-C3烷基或C2-C3烯基基团，m、p、r和s独立取0或1，Z是-0-、-S-、-(C=O)-、-(C=S)-、-S02-、-C(=O)O-、-C(=O) NR A-、-C(=S)NR A-、-S02NR A-、-NR AC(=O)_-、-NR AS02-或-NR A-其中R A是氢或C1-C6烷基，Q是氢或可选择取代的碳环或杂环基团；R3是氢、可选取代基团，或可选择取代的（C1-C6）烷基、芳基或杂环芳基基团；R4是一个羧酸酯、羧酰胺或磺酰胺基团。
• Combining Hit Identification Strategies: Fragment-Based and in Silico Approaches to Orally Active 2-Aminothieno[2,3-<i>d</i>]pyrimidine Inhibitors of the Hsp90 Molecular Chaperone
  作者：Paul A. Brough、Xavier Barril、Jenifer Borgognoni、Patrick Chene、Nicholas G. M. Davies、Ben Davis、Martin J. Drysdale、Brian Dymock、Suzanne A. Eccles、Carlos Garcia-Echeverria、Christophe Fromont、Angela Hayes、Roderick E. Hubbard、Allan M. Jordan、Michael Rugaard Jensen、Andrew Massey、Angela Merrett、Antony Padfield、Rachel Parsons、Thomas Radimerski、Florence I. Raynaud、Alan Robertson、Stephen D. Roughley、Joseph Schoepfer、Heather Simmonite、Swee Y. Sharp、Allan Surgenor、Melanie Valenti、Steven Walls、Paul Webb、Mike Wood、Paul Workman、Lisa Wright

  DOI：10.1021/jm900357y

  日期：2009.8.13

  Inhibitors of the Hsp90 molecular chaperone are showing considerable promise as potential molecular therapeutic agents for the treatment of cancer. Here we describe novel 2-aminothieno[2,3-d]pyrimidine ATP competitive Hsp90 inhibitors, which were designed by combining structural elements of distinct low affinity hits generated from fragment-based and in silico screening exercises in concert with structural

  Hsp90分子伴侣的抑制剂作为治疗癌症的潜在分子治疗剂已显示出可观的前景。在这里，我们描述了新型的2-aminothieno [2,3- d ]嘧啶ATP竞争性Hsp90抑制剂，该抑制剂是通过结合基于片段和计算机模拟筛选产生的独特的低亲和性命中的结构元素以及来自X-的结构信息而设计的射线蛋白质晶体学。该系列的示例具有很高的亲和力（IC 50在荧光极化（FP）竞争性结合试验中测得Hsp90为50-100 nM），并且在人类癌细胞系中具有活性，它们抑制细胞增殖并表现出致癌蛋白消耗和Hsp72随之升高的特征。当在人BT474人乳腺癌异种移植模型中口服施用时，几个实例（34a，34d和34i）以良好耐受的剂量引起肿瘤生长消退。
• PYRIMIDOTHIOPHENE COMPOUNDS
  申请人：Barril-Alonso Xavier

  公开号：US20090069336A1

  公开（公告）日：2009-03-12

  Compounds of formula (I) are inhibitors of HSP90, and useful in the treatment of, for example, cancers: wherein R 2 is a group of formula (IA): -(Ar 1 ) m -(Alk 1 ) p -(Z) r -(Alk 2 ) s -Q  (IA) wherein in any compatible combination Ar 1 is an optionally substituted aryl or heteroaryl radical, Alk 1 and Alk 2 are optionally substituted divalent C 1 -C 3 alkylene or C 2 -C 3 alkenylene radicals, m, p, r and s are independently 0 or 1, Z is —O—, —S—, —(C═O)—, —(C═S)—, —SO 2 —, —C(═O)O—, —C(═O)NR A —, —C(═S)NR A —, —SO 2 NR A —, —NR A C(═O)—, —NR A SO 2 — or —NR A — wherein R A is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, and Q is hydrogen or an optionally substituted carbocyclic or heterocyclic radical; R 3 is hydrogen, an optional substituent, or an optionally substituted (C 1 -C 6 )alkyl, aryl or heteroaryl radical; and R 4 is (i) hydrogen, a —CN group, a nitro group —NO 2 , or a —C(═NOH)(NH 2 ) group, or (ii) an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, aryl, heterocyclic, aryl(C 1 -C 6 alkyl)-, or heterocyclic(C 1 -C 6 alkyl)- group, or (iii) a group of formula —C(═O)R 5 wherein R 5 is hydroxyl, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyoxy, aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, aryl(C 1 -C 6 alkyl)-, aryl(C 1 -C 6 alkoxy)-, heteroaryl(C 1 -C 6 alkyl)-, or heteroaryl(C 1 -C 6 alkoxy)-, or (iv) a group of formula —C(═O)NHR 6 wherein R 6 is primary, secondary, tertiary or cyclic amino, or hydroxyl, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyoxy, aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, aryl(C 1 -C 6 alkyl)-, aryl(C 1 -C 6 alkoxy)-, heteroaryl(C 1 -C 6 alkyl)-, or heteroaryl(C 1 -C 6 alkoxy)-.

  公式（I）的化合物是HSP90的抑制剂，并且在治疗癌症等方面非常有用：其中R2是公式（IA）的基团：-（Ar1）m-（Alk1）p-（Z）r-（Alk2）s-Q（IA）其中在任何兼容的组合中，Ar1是可选的取代基的芳基或杂环芳基基团，Alk1和Alk2是可选的取代基的二价C1-C3烷基或C2-C3烯基基团，m，p，r和s独立地为0或1，Z是—O—，—S—，—（C═O）—，—（C═S）—，—SO2—，—C（═O）O—，—C（═O）NRA—，—C（═S）NRA—，—SO2NRA—，—NRAC（═O）—，—NRASO2—或—NRA—，其中RA是氢或C1-C6烷基，Q是氢或可选取代的碳环或杂环基团；R3是氢，可选取代基团或可选取代的（C1-C6）烷基，芳基或杂环芳基基团；R4是（i）氢，—CN基团，硝基—NO2或—C（═NOH）（NH2）基团，或（ii）可选取代的C1-C6烷基，芳基，杂环，芳基（C1-C6烷基）-或杂环（C1-C6烷基）-基团，或（iii）公式—C（═O）R5的基团其中R5是羟基，可选取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳基，芳氧基，杂环芳基，杂环芳氧基，芳基（C1-C6烷基）-，芳基（C1-C6烷氧基）-，杂环芳基（C1-C6烷基）-或杂环芳基（C1-C6烷氧基）-，或（iv）公式—C（═O）NHR6的基团其中R6是一级，二级，三级或环状氨基或羟基，可选取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳基，芳氧基，杂环芳基，杂环芳氧基，芳基（C1-C6烷基）-，芳基（C1-C6烷氧基）-，杂环芳基（C1-C6烷基）-或杂环芳基（C1-C6烷氧基）-。
• Pyrimidothiophene compounds
  申请人：Dymock William Brian

  公开号：US20070043044A1

  公开（公告）日：2007-02-22

  Compounds of formula (1) are inhibitors of HSP90 activity in vitro or in vivo, and of use in the treatment of inter alia, cancer wherein R 2 is a group of formula —(Ar 1 ) m -(Alk 1 ) P -(Z) r -(Alk 2 ) S -Q wherein Ar 1 is an optionally substituted aryl or heteroaryl radical, Alk′ and Alk 2 are optionally substituted divalent C 1 -C 3 alkylene or C 2 -C 3 alkenylene radicals, m, p, r and s are independently 0 or 1, Z is —0—, —S—, —(C═O)—, —(C═S)—, —S0 2 -, —C(═O)O—, —C(═O)NR A —, —C(═S)NR A —, —S0 2 NR A —, —NR A C(═O)_, —NR A S0 2 - or —NR A —wherein R A is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, and Q is hydrogen or an optionally substituted carbocyclic or heterocyclic radical; R 3 is hydrogen, an optional substituent, or an optionally substituted (C 1 -C 6 )alkyl, aryl or heteroaryl radical; and R 4 is a carboxylic ester, carboxamide or sulfonamide group.

  式（1）的化合物是体外或体内HSP90活性的抑制剂，可用于治疗癌症等疾病，其中R2是一个公式为—（Ar1）m-（Alk1）P-（Z）r-（Alk2）S-Q的基团，其中Ar1是一个可选取代的芳基或杂环芳基基团，Alk′和Alk2是可选取代的二价C1-C3烷基或C2-C3烯基基团，m、p、r和s独立地为0或1，Z是—0—、—S—、—（C═O）—、—（C═S）—、—S02-、—C（═O）O—、—C（═O）NRA—、—C（═S）NRA—、—S02NRA—、—NRAC（═O）_、—NRAS02-或—NRA—，其中RA是氢或C1-C6烷基，Q是氢或可选取代的碳环或杂环基团；R3是氢、可选取代基团或可选取代的（C1-C6）烷基、芳基或杂环芳基基团；R4是一个羧酸酯、羧酰胺或磺酰胺基团。