(1R,2R,4R)-2-((1R,2S)-1-ethoxycarbonyl-2-vinyl-cyclopropylcarbamoyl)-4-[2-(4-isopropyl-thiazol-2-yl)-7-methoxy-quinazolin-4-yloxy]-cyclopentanecarboxylic acid | 923274-35-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (1R,2R,4R)-2-((1R,2S)-1-ethoxycarbonyl-2-vinyl-cyclopropylcarbamoyl)-4-[2-(4-isopropyl-thiazol-2-yl)-7-methoxy-quinazolin-4-yloxy]-cyclopentanecarboxylic acid
• 英文别名: 2-(1-ethoxycarbonyl-2-vinyl-cyclopropylcarbamoyl)-4-[2-(4-isopropyl-thiazol-2-yl)-7-methoxy-quinazolin-4-yloxy]-cyclopentanecarboxylic acid；(1R,2R,4R)-2-[[(1R,2S)-2-ethenyl-1-ethoxycarbonylcyclopropyl]carbamoyl]-4-[7-methoxy-2-(4-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)quinazolin-4-yl]oxycyclopentane-1-carboxylic acid
• CAS: 923274-35-5
• 化学式: C₃₀H₃₄N₄O₇S
• 分子量: 594.689
• InChiKey: UMWQZVQJCCZZQK-WUVYFXNWSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  178
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (1R,2R,4R)-2-((1R,2S)-1-ethoxycarbonyl-2-vinyl-cyclopropylcarbamoyl)-4-[2-(4-isopropyl-thiazol-2-yl)-7-methoxy-quinazolin-4-yloxy]-cyclopentanecarboxylic acid 在 Hoveyda-Grubbs catalyst second generation N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 作用下， 以 1,2-二氯乙烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 (1R,4R,6S,15R,17R)-17-[2-(4-isopropyl-thiazol-2-yl)-7-methoxy-quinazolin-4-yloxy]-13-methyl-2,14-dioxo-3,13-diaza-tricyclo[13.3.0.0(4,6)]octadec-7-ene-4-carboylic acid ethyl ester
  参考文献：
  名称：

  Macrocylic Inhibitors of Hepatitis C Virus

  摘要：

  公式I的化合物： 以及其N-氧化物、盐和立体异构体 其中 A是OR 1 ，NHS(═O) p R 2 ；其中； R 1 是氢、C 1 -C 6 烷基、C 0 -C 3 烷基烯基环烷基、C 0 -C 3 烷基烯基杂环烷基； R 2 是C 1 -C 6 烷基、C 0 -C 3 烷基烯基环烷基、C 0 -C 3 烷基烯基杂环烷基； p独立地为1或2； n为3、4、5或6；— 表示一个可选的双键； L是N或CRz； Rz是H或与带星号的碳形成双键； Rq是H或当L为CRz时，Rq也可以是C 1 -C 6 烷基； Rr是喹唑啉基，可选择地取代一个、两个或三个取代基，每个取代基独立地选自C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷氧基、羟基、卤素、卤代C 1 -C 6 烷基、氨基、单烷基或二烷基氨基、单烷基或二烷基氨基甲酰基、C 1 -C 6 烷基-甲酰氨基、C 0 -C 3 烷基烯基环烷基和C 0 -C 3 烷基烯基杂环烷基； R 5 是氢、C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷氧基C 1 -C 6 烷基或C 3 -C 7 环烷基； R 6 是氢、C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷氧基、C 0 -C 3 烷基烯基环烷基、C 0 -C 3 烷基烯基杂环烷基、羟基、溴、氯或氟在治疗或预防黄病毒感染如HCV中具有用途

  公开号：

  US20090118312A1
• 作为产物：
  描述：

  (1R,2R)-4-hydroxycyclopentane-1,2-dicarboxylic acid 在 吡啶 、 4-二甲氨基吡啶 、 lithium hydroxide 、 偶氮二甲酸二异丙酯 、 水 、 乙酸酐 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三苯基膦 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 53.75h， 生成 (1R,2R,4R)-2-((1R,2S)-1-ethoxycarbonyl-2-vinyl-cyclopropylcarbamoyl)-4-[2-(4-isopropyl-thiazol-2-yl)-7-methoxy-quinazolin-4-yloxy]-cyclopentanecarboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  Macrocylic Inhibitors of Hepatitis C Virus

  摘要：

  公式I的化合物： 以及其N-氧化物、盐和立体异构体 其中 A是OR 1 ，NHS(═O) p R 2 ；其中； R 1 是氢、C 1 -C 6 烷基、C 0 -C 3 烷基烯基环烷基、C 0 -C 3 烷基烯基杂环烷基； R 2 是C 1 -C 6 烷基、C 0 -C 3 烷基烯基环烷基、C 0 -C 3 烷基烯基杂环烷基； p独立地为1或2； n为3、4、5或6；— 表示一个可选的双键； L是N或CRz； Rz是H或与带星号的碳形成双键； Rq是H或当L为CRz时，Rq也可以是C 1 -C 6 烷基； Rr是喹唑啉基，可选择地取代一个、两个或三个取代基，每个取代基独立地选自C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷氧基、羟基、卤素、卤代C 1 -C 6 烷基、氨基、单烷基或二烷基氨基、单烷基或二烷基氨基甲酰基、C 1 -C 6 烷基-甲酰氨基、C 0 -C 3 烷基烯基环烷基和C 0 -C 3 烷基烯基杂环烷基； R 5 是氢、C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷氧基C 1 -C 6 烷基或C 3 -C 7 环烷基； R 6 是氢、C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷氧基、C 0 -C 3 烷基烯基环烷基、C 0 -C 3 烷基烯基杂环烷基、羟基、溴、氯或氟在治疗或预防黄病毒感染如HCV中具有用途

  公开号：

  US20090118312A1

文献信息

• Macrocyclic Inhibitors of Hepatitis C Virus
  申请人：Wahling Horst

  公开号：US20090023758A1

  公开（公告）日：2009-01-22

  Compounds of the formula (I): and N-oxides, salts and stereoisomers thereof wherein A is OR 1 , NHS(═O) p R 2 , NHR 3 , NRaRb, C(═O)NHR 3 or C(═O)NRaRb wherein; R 1 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 0 -C 3 alkylenecarbocyclyl, C 0 -C 3 alkyleneheterocyclyl; R 2 is C 1 -C 6 alkyl, C 0 -C 3 alkylenecarbocyclyl, C 0 -C 3 alkyleneheterocyclyl or NRaRb; R 3 is C 1 -C 6 alkyl, C 0 -C 3 alkylenecarbocyclyl, C 0 -C 3 alkyleneheterocyclyl, —OC 1 -C 6 alkyl, —OC 0 -C 3 alkylenecarbocyclyl, —OC 0 -C 3 alkyleneheterocyclyl; wherein any alkyl, carbocyclyl or heterocycylyl in R 1 , R 2 or R 3 are optionally substituted p is independently 1 or 2; n is 3, 4, 5 or 6; denotes an optional double bond; Rq is H or when L is CRz, Rq can also be C 1 -C 6 alkyl; Ry and Ry′ are independently C 1 -C 6 alkyl; L is N or CRz; Rz is H or forms a double bond with the asterisked carbon; W is —CH 2 —, —O—, —OC(═O)NH—, —OC(═O)—, —S—, —NH—, —NRa, —NHS(═O) 2 —, —NHC(=0)NH— or —NHC(═O)—, —NHC(═S)NH— or a bond; R 8 is an optionally substituted ring system containing 1 or 2 saturated, partially saturated or unsaturated carbo or heterocyclic rings have utility in the inhibition of NS-3 serine proteases, such as flavivirus infections.

  式(I)的化合物：及其N-氧化物、盐和立体异构体，其中A为OR1、NHS(═O)pR2、NHR3、NRaRb、C(═O)NHR3或C(═O)NRaRb，其中；R1为氢、C1-C6烷基、C0-C3烷基环戊基、C0-C3烷基杂环戊基；R2为C1-C6烷基、C0-C3烷基环戊基、C0-C3烷基杂环戊基或NRaRb；R3为C1-C6烷基、C0-C3烷基环戊基、C0-C3烷基杂环戊基、—OC1-C6烷基、—OC0-C3烷基环戊基、—OC0-C3烷基杂环戊基；其中R1、R2或R3中的任何烷基、环戊基或杂环戊基可选择性地被取代；p独立地为1或2；n为3、4、5或6；表示可选的双键；Rq为H或当L为CRz时，Rq也可以是C1-C6烷基；Ry和Ry′独立地为C1-C6烷基；L为N或CRz；Rz为H或与带星号的碳形成双键；W为—CH2—、—O—、—OC(═O)NH—、—OC(═O)—、—S—、—NH—、—NRa、—NHS(═O)2—、—NHC(=0)NH—或—NHC(═O)—、—NHC(═S)NH—或键；R8为含有1或2个饱和、部分饱和或不饱和碳或杂环环的可选择性取代的环系统，在NS-3丝氨酸蛋白酶的抑制中具有用途，例如黄病毒感染。
• Synthesis and SAR of potent inhibitors of the Hepatitis C virus NS3/4A protease: Exploration of P2 quinazoline substituents
  作者：Magnus Nilsson、Anna Karin Belfrage、Stefan Lindström、Horst Wähling、Charlotta Lindquist、Susana Ayesa、Pia Kahnberg、Mikael Pelcman、Kurt Benkestock、Tatiana Agback、Lotta Vrang、Ylva Terelius、Kristina Wikström、Elizabeth Hamelink、Christina Rydergård、Michael Edlund、Anders Eneroth、Pierre Raboisson、Tse-I Lin、Herman de Kock、Piet Wigerinck、Kenneth Simmen、Bertil Samuelsson、Åsa Rosenquist

  DOI：10.1016/j.bmcl.2010.05.029

  日期：2010.7

  Novel NS3/4A protease inhibitors comprising quinazoline derivatives as P2 substituent were synthesized. High potency inhibitors displaying advantageous PK properties have been obtained through the optimization of quinazoline P2 substituents in three series exhibiting macrocyclic P2 cyclopentane dicarboxylic acid and P2 proline urea motifs. For the quinazoline moiety it was found that 8-methyl substitution

  合成了包含喹唑啉衍生物作为P2取代基的新型NS3 / 4A蛋白酶抑制剂。通过优化表现出大环P2环戊烷二羧酸和P2脯氨酸脲基序的三个系列中的喹唑啉P2取代基，已经获得了显示出良好PK特性的高效抑制剂。对于喹唑啉部分，发现在P2环戊烷二羧酸系列中的8-甲基取代改善了人肝微粒体的代谢稳定性。相比之下，脯氨酸尿素系列显示出比环戊烷系列更有利的Caco-2渗透性。在大鼠中评估了所选化合物的体内药代动力学特性，其中证明了14元喹唑啉取代的P2脯氨酸尿素系列成员的出色暴露和肝血浆比率。
• US7659245B2
  申请人：——

  公开号：US7659245B2

  公开（公告）日：2010-02-09
• US7700552B2
  申请人：——

  公开号：US7700552B2

  公开（公告）日：2010-04-20
• [EN] MACROCYCLIC INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS<br/>[FR] INHIBITEURS MACROCYCLIQUES DU VIRUS DE L'HEPATITE C
  申请人：TIBOTEC PHARM LTD

  公开号：WO2007014927A2

  公开（公告）日：2007-02-08

  [EN] Compounds of the formula (I), and N-oxides, salts, and stereoisomers thereof wherein A is OR¹, NHS(=O)_PR²; wherein; R¹ is hydrogen, C₁-C₆alkyl, C₀-C₃alkylenecarbocyclyl, C₀-C₃alkylene-heterocyclyl; R² is C₁-C₆alkyl, C₀-C₃alkylenecarbocyclyl, C₀-C₃alkyleneheterocyclyl; p is independently 1 or 2; n is 3, 4, 5 or 6; ---- deonotes an optional double bond; L is N or CRz; Rz is H or forms a double bond with the asterisked carbon; Rq is H or when L is CRz, Rq can also be C₁-C₆alkyl; Rr is quinazolinyl, optionally substituted with one two or three substituents each independently selected from C₁-C₆ alkyl, C₁-C₆alkoxy, hydroxyl, halo, haloC₁-C₆alkyl, amino, mono- or dialkylamino, mono- or dialkylaminocarbonyl, C₁-C₆alkyl- carbonylamino, C₀-C₃alkylenecarbocyclyl and C₀-C₃ alkyleneheterocyclyl; R⁵ is hydrogen, C₁-C₆alkyl, C₁-C₆alkoxyC₁-C₆alkyl or C₃-C₇cycloalkyl; R⁶ is hydrogen, C₁-C₆alkyl, C₁-C₆alkoxy, C₀-C₃alkylenecarbocyclyl, C₀-C₃alkyleneheterocyclyl, hydroxy, bromo, chloro or fluoro have utility in the treatment or prophylaxis of flaviviral infections such as HCV.
  [FR] L'invention concerne des composés de formule (I) et des N-oxydes, sels, et stéréoisomères de ceux-ci. Dans ladite formule : A représente OR¹, NHS(=O)_PR² ; R¹ représentant hydrogène, C₁-C₆ alkyle, C₀-C₃alkylènecarbocyclyle, C₀-C₃ alkylènehétérocyclyle ; R² représentant C₁-C₆ alkyle, C₀-C₃alkylènecarbocyclyle, C₀-C₃ alkylènehétérocyclyle ; p valant indépendamment 1 ou 2 ; n valant 3, 4, 5 ou 6; ---- représentant une double liaison facultative; L représente N ou CRz ; Rz représentant H ou formant une double liaison avec le carbone marqué par un astérisque ; Rq représente H ou, lorsque L représente CRz, Rq peut également représenter C₁-C₆ alkyle ; Rr représente quinazolinyle, éventuellement substitué par deux ou trois substituants chacun indépendamment sélectionné parmi C₁-C₆ alkyle, C₁-C₆ alcoxy, hydroxyle, halo, halo C₁-C₆alkyle, amino, mono- ou dialkylamino, mono- ou dialkylaminocarbonyle, C₁-C₆ alkyl-carbonylamino, C₀-C₃ alkylènecarbocyclyle et C₀-C₃ alkylènehétérocyclyle ; R⁵ représente hydrogène, C₁-C₆alkyle, C₁-C₆alcoxy, C₁-C₆ alkyle ou C₃-C₇ cycloalkyle ; R⁶ représente hydrogène, C₁-C₆ alkyle, C₁-C₆ alcoxy, C₀-C₃ alkylènecarbocyclyle, C₀-C₃alkylènehétérocyclyle, hydroxy, bromo, chloro ou fluoro. Lesdits composés sont utiles dans le traitement ou la prophylaxie d'infections flavivirales de type virus de l'hépatite C.