ABBV-744 | 2138861-99-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: ABBV-744
• 英文别名: N-ethyl-4-(2-(4-fluoro-2,6-dimethylphenoxy)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)-6-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide；N-ethyl-4-[2-(4-fluoro-2,6-dimethyl-phenoxy)-5-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)phenyl]-6-methyl-7-oxo-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide；N-ethyl-4-[2-(4-fluoro-2,6-dimethylphenoxy)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-6-methyl-7-oxo-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide
• CAS: 2138861-99-9
• 化学式: C₂₈H₃₀FN₃O₄
• mdl: MFCD31657409
• 分子量: 491.562
• InChiKey: OEDSFMUSNZDJFD-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  663.7±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.262±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:33.57(最大浓度 mg/mL);68.29(最大浓度 mM)DMSO:PBS (pH 7.2) (1:3):0.25(最大浓度 mg/mL);0.51(最大浓度.mM)DMF:30.0(最大浓度 mg/mL);61.03(最大浓度 mM)
• pKa：
  13.77±0.40 (Predicted,Most Acidic Temp: 25 °C)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  94.7
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

ABBV-744是一种选择性BET bromodomain抑制剂，特别是对BDII具有高度的选择性，能够有效抑制BRD2、BRD3和BRD4。这种化合物在研究急性髓细胞性白血病和癌症治疗方面展现出潜力。

靶点

Target	Value
BDII	()

体外研究

ABBV-744是有效的BDII抑制剂，能够有效抑制BRD2/3/4。它对BDII的结合偏好显著高于对BDI，显示出良好的药物特性，并且还能抑制雄激素受体（androgen receptor）转导途径。

体内研究

在急性髓细胞性白血病和前列腺癌移植瘤模型中，最大耐受剂量的ABBV-744能够诱导肿瘤生长抑制作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  [11C]methyl iodide 、 ABBV-744 在 potassium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  选择性靶向溴结构域蛋白 BRD4 的第二溴结构域的正电子发射断层扫描成像探针的合成和表征

  摘要：

  溴结构域和末端外结构域 (BET) 家族蛋白的两个串联溴结构域（BD1 和 BD2）在介导基因转录和表达中显示出不同的作用。与特定溴结构域相互作用的抑制剂可能有助于实现特定的治疗潜力，同时副作用更少。然而，对这种与疾病相关的目标知之甚少。正电子发射断层扫描 (PET) 成像可以让我们深入了解 BD2 溴结构域。在此，我们描述了 [ 11 C] 1作为 BRD4 BD2 溴结构域 PET 成像放射性配体的放射合成和评估。我们在啮齿动物中的初步 PET 成像结果表明 [ 11 C] 1在外周器官和组织中具有合适的生物分布。进一步的阻断研究表明[ 11 C] 1对BD2溴结构域具有良好的结合特异性。该研究可能为开发专门针对 BD1/2 溴结构域的 PET 放射性配体以及 BD1/2 溴结构域的生物学机制研究铺平道路。

  DOI：

  10.1021/acs.bioconjchem.1c00245
• 作为产物：
  描述：

  4-溴-6-甲基-7-氧代-1-甲苯基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-C]吡啶-2-羧酸乙酯 在 potassium phosphate 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 XPhos Pd G2 、 potassium acetate 、 magnesium methanolate 、 2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯 、 1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷 作用下， 以 四氢呋喃 、 2-甲基四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 ABBV-744
  参考文献：
  名称：

  N-乙基-4- [2-（4-氟-2,6-二甲基-苯氧基）-5-（1-羟基-1-甲基-乙基）苯基] -6-甲基-7-氧代-1H的发现-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺（ABBV-744），一种对第二个溴结构域具有选择性的BET溴结构域抑制剂。

  摘要：

  BET蛋白质家族由BRD2，BRD3，BRD4和BRDt组成。每种蛋白质均包含两个不同的溴结构域（BD1和BD2）。在肿瘤学方面正在临床研究中的BET家族溴结构域抑制剂以相似的亲和力与八个溴结构域的每一个结合。我们假设有可能通过选择性地靶向BET溴结构域的子集来实现更高的治疗指数。BD1和BD2在家族成员中都是高度保守的（> 70％一致性），而同一蛋白质的BD1和BD2则表现出较大的差异（〜40％一致性），这表明所有家族成员的BD1和BD2之间的选择性都很高。更容易实现。利用Asp144 / His437和Ile146 / Val439序列差异（BRD4 BD1 / BD2编号）可以鉴定出化合物27，与BRD4 BD1相比，其对BRD4 BD2的选择性高100倍以上。进一步优化以改善BD2选择性和口服生物利用度导致了临床开发化合物46（ABBV-744）。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c00628

文献信息

• [EN] BROMODOMAIN INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE BROMODOMAINE
  申请人：ABBVIE INC

  公开号：WO2017177955A1

  公开（公告）日：2017-10-19

  The present invention provides for compounds of formula (I) wherein R1, R2, R3, R4, R6, X1, and X2 have any of the values defined in the specification, and pharmaceutically acceptable salts thereof, that are useful as agents in the treatment of diseases and conditions, including inflammatory diseases, cancer, and AIDS. Also provided are pharmaceutical compositions comprising compounds of formula (I).

  本发明提供了一种具有以下结构的化合物（I），其中R1、R2、R3、R4、R6、X1和X2具有规范中定义的任何值，以及其药学上可接受的盐，这些化合物在治疗疾病和病症中是有用的，包括炎症性疾病、癌症和艾滋病。还提供了包含化合物（I）的药物组合物。
• Bromodomain inhibitors
  申请人：AbbVie Inc.

  公开号：US10633379B2

  公开（公告）日：2020-04-28

  The present invention provides for compounds of formula (I) wherein R1, R2, R3, R4, R6, X1, and X2 have any of the values defined in the specification, and pharmaceutically acceptable salts thereof, that are useful as agents in the treatment of diseases and conditions, including inflammatory diseases, cancer, and AIDS. Also provided are pharmaceutical compositions comprising compounds of formula (I).

  本发明提供了式 (I) 的化合物 其中 R1、R2、R3、R4、R6、X1 和 X2 具有说明书中定义的任一值，及其药学上可接受的盐，可用作治疗疾病和病症的药物，包括炎症性疾病、癌症和艾滋病。还提供了包含式（I）化合物的药物组合物。
• [EN] PYRROLE AMIDOPYRIDONE COMPOUND, PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉ DE PYRROLE AMIDOPYRIDONE, SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET SON UTILISATION<br/>[ZH] 一类吡咯酰胺并吡啶酮类化合物、制备方法和用途
  申请人：SHANGHAI RINGENE BIOPHARMA CO LTD

  公开号：WO2020187123A1

  公开（公告）日：2020-09-24

  本发明公开了一种如通式I所示的吡咯酰胺并吡啶酮、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药、其制备方法及在药学上的应用，其中各基团的定义如说明书中所述。
• Selective inhibition of the BD2 bromodomain of BET proteins in prostate cancer
  作者：Emily J. Faivre、Keith F. McDaniel、Daniel H. Albert、Srinivasa R. Mantena、Joshua P. Plotnik、Denise Wilcox、Lu Zhang、Mai H. Bui、George S. Sheppard、Le Wang、Vasudha Sehgal、Xiaoyu Lin、Xiaoli Huang、Xin Lu、Tamar Uziel、Paul Hessler、Lloyd T. Lam、Richard J. Bellin、Gaurav Mehta、Steve Fidanze、John K. Pratt、Dachun Liu、Lisa A. Hasvold、Chaohong Sun、Sanjay C. Panchal、John J. Nicolette、Stacey L. Fossey、Chang H. Park、Kenton Longenecker、Lance Bigelow、Maricel Torrent、Saul H. Rosenberg、Warren M. Kati、Yu Shen

  DOI：10.1038/s41586-020-1930-8

  日期：2020.2.13

  Proteins of the bromodomain and extra-terminal (BET) domain family are epigenetic readers that bind acetylated histones through their bromodomains to regulate gene transcription. Dual-bromodomain BET inhibitors (DbBi) that bind with similar affinities to the first (BD1) and second (BD2) bromodomains of BRD2, BRD3, BRD4 and BRDt have displayed modest clinical activity in monotherapy cancer trials. A

  溴结构域和末端外 (BET) 结构域家族的蛋白质是表观遗传阅读器，它们通过其溴结构域结合乙酰化组蛋白以调节基因转录。双溴结构域 BET 抑制剂 (DbBi) 与 BRD2、BRD3、BRD4 和 BRDt 的第一个 (BD1) 和第二个 (BD2) 溴结构域具有相似的亲和力，在单一疗法癌症试验中显示出适度的临床活性。血液中血小板数量减少（血小板减少症）以及胃肠道毒性症状是某些类型的 DbBi 1,2,3,4,5的剂量限制性不良事件。鉴于在小鼠中BrD4基因沉默后观察到类似的血液学和胃肠道缺陷6，血小板和胃肠道毒性可能代表与 BET 抑制相关的靶向活性。BET 家族蛋白中的两个单独的溴结构域可能具有不同的功能7,8,9并且在一个或两个溴结构域的药理学抑制作用已被报道10,11后具有不同的细胞表型，这表明选择性靶向其中一个溴结构域可能导致不同的功效和与 DbBi 相比的耐受性概况。对单个域具有
• BROMODOMAIN INHIBITORS
  申请人：AbbVie Inc.

  公开号：EP3442972B1

  公开（公告）日：2020-03-04