(2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-((2S,3S)-3-methyl-2-((R)-1-methylpiperidin-2-carboxamido)pentanamido)-propyl)-thiazol-4-carboxamido)-2-methyl-5-phenylpentanoic acid | 1427513-73-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-((2S,3S)-3-methyl-2-((R)-1-methylpiperidin-2-carboxamido)pentanamido)-propyl)-thiazol-4-carboxamido)-2-methyl-5-phenylpentanoic acid
• 英文别名: (2S,4R)-4-[[2-[(1R,3R)-1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-[[(2S,3S)-3-methyl-2-[[(2R)-1-methylpiperidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]amino]propyl]-1,3-thiazole-4-carbonyl]amino]-2-methyl-5-phenylpentanoic acid
• CAS: 1427513-73-2
• 化学式: C₃₉H₅₃N₅O₇S
• 分子量: 735.945
• InChiKey: VSTGEQKEGMWURD-HHAWSQKESA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  52
• 可旋转键数：
  18
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.51
• 拓扑面积：
  198
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-((2S,3S)-3-methyl-2-((R)-1-methylpiperidin-2-carboxamido)pentanamido)-propyl)-thiazol-4-carboxamido)-2-methyl-5-phenylpentanoic acid 、 乙酸酐 在 吡啶 作用下， 生成 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-acetoxy-3-((2S,3S)-3-methyl-2-((R)-1-methylpiperidine-2-carboxamido)pentanamido)-3-(4-methoxyphenyl)propyl)thiazole-4-carboxamido)-2-methyl-5-phenylpentanoic acid
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and structure–activity relationship studies of novel tubulysin U analogues – effect on cytotoxicity of structural variations in the tubuvaline fragment

  摘要：

  Tubulysins是一种细胞毒性天然产物，具有有前景的抗癌特性，最初从粘细菌培养物中分离出来。在结构上，Tubulysins是四肽，包含三个不寻常的（Mep、Tuv和Tup）和一个蛋白质原生的氨基酸（Ile）。在这里，我们描述了新型Tubulysin U和V类似物的合成及其构效关系研究，这些类似物在中央Tuv片段上有所变化，该片段对于Tubulysins的效力和细胞毒性至关重要，但在先前的研究中很少被修改。具体而言，我们用其他结构相关的基团替代了天然的异丙基和乙酰氧基功能。总的来说，与天然Tubulysin U相比，新的类似物显示出较低的效力。然而，其中一个合成类似物（1f）具有MOM功能替代乙酰基，在HT-29细胞系上显示出22 nM的IC50，与Tubulysin U（3.8 nM）显示的IC50相当。此外，本文报道的合成方法被发现足够灵活，可以提供不同核心修饰的Tubulysin类似物，因此可以被视为产生新型Tubulysins类似物的可扩展和便捷策略。

  DOI：

  10.1039/c3ob27111k
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl (4-methoxyphenyl)(phenylsulfonyl)methylcarbamate 在 盐酸 、 N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑 、 lithium hydroxide monohydrate 、 dimethyl sulfide borane 、 sodium hydride 、 碳酸氢钠 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 、 lithium hydroxide 、 (S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 、 mineral oil 为溶剂， 反应 93.75h， 生成 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-((2S,3S)-3-methyl-2-((R)-1-methylpiperidin-2-carboxamido)pentanamido)-propyl)-thiazol-4-carboxamido)-2-methyl-5-phenylpentanoic acid
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and structure–activity relationship studies of novel tubulysin U analogues – effect on cytotoxicity of structural variations in the tubuvaline fragment

  摘要：

  Tubulysins是一种细胞毒性天然产物，具有有前景的抗癌特性，最初从粘细菌培养物中分离出来。在结构上，Tubulysins是四肽，包含三个不寻常的（Mep、Tuv和Tup）和一个蛋白质原生的氨基酸（Ile）。在这里，我们描述了新型Tubulysin U和V类似物的合成及其构效关系研究，这些类似物在中央Tuv片段上有所变化，该片段对于Tubulysins的效力和细胞毒性至关重要，但在先前的研究中很少被修改。具体而言，我们用其他结构相关的基团替代了天然的异丙基和乙酰氧基功能。总的来说，与天然Tubulysin U相比，新的类似物显示出较低的效力。然而，其中一个合成类似物（1f）具有MOM功能替代乙酰基，在HT-29细胞系上显示出22 nM的IC50，与Tubulysin U（3.8 nM）显示的IC50相当。此外，本文报道的合成方法被发现足够灵活，可以提供不同核心修饰的Tubulysin类似物，因此可以被视为产生新型Tubulysins类似物的可扩展和便捷策略。

  DOI：

  10.1039/c3ob27111k

文献信息

• PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
  申请人：ZANDA Matteo

  公开号：US20110200581A1

  公开（公告）日：2011-08-18

  Synthesis natural tubulisine derivatives of formula (A) having a high cytotoxicity wherein: B is selected from CH 2 , CH 2 —CH 2 or CH 2 —CH 2 —CH 2 , D is an aromatic linker, X 1 is alkyl or alkenyl, X 2 is selected from the X 2a , substituted or non substituted, selected from: aryl, heteroaryl, arylalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, or heteroarylalkyl, X 2b : alkylene-O-alkyl, wherein alkylene is C 2 -C 10 , X 2c : CH 2 —O-alkyl, X 3 is selected from H, or together with X 4 forms the group ═O, X 4 is selected from H, halogen, OH, SH, alkyl, alkenyl, (OR 5 ) n —OR 6 , OC(O)R 7 , NR 6 R 7 , or together with X 4 forms the group ═O, R 5 is an alkylene, n is zero or an integer from 1 to 10, R 6 and R 7 , equal to or different from each other, have the following meanings: z1: H, alkyl, z2 substituted or non substituted: aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, X 5 is z2, or has the meaning of z3=alkyl, alkenyl, X 6 is selected from NR 8 R 9 , OR 8 , NH—NR 8 R 9 , SR 8 , R 10 , wherein R 8 and R 9 , equal to or different from each other, have the same meanings of R 8 , R 10 has the same meanings as R 6 but excluding H, X 7 is z3 or H, X 8 is selected from z3, H, halogen, OH, SH, OCH 3 .

  合成具有高细胞毒性的具有以下结构的天然管状素衍生物（A）其中：B从CH2、CH2—CH2或CH2—CH2—CH2中选择，D是芳香连接体，X1是烷基或烯基，X2从X2a中选择，替代或未替代，从中选择：芳基、杂环芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基或杂环芳基烷基，X2b：烷基氧烷基，其中烷基是C2-C10，X2c：CH2—氧烷基，X3从H中选择，或与X4一起形成═O基团，X4从H、卤素、羟基、硫基、烷基、烯基、（OR5）n—OR6、OC（O）R7、NR6R7中选择，或与X4一起形成═O基团，R5是烷基，n为零或1至10之间的整数，R6和R7，彼此相等或不同，具有以下含义：z1：H、烷基，z2替代或未替代：芳基、杂环芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂环芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基，X5是z2，或具有z3=烷基、烯基的含义，X6从NR8R9、OR8、NH—NR8R9、SR8、R10中选择，其中R8和R9，彼此相等或不同，具有R8的相同含义，R10具有与R6相同但不包括H的含义，X7是z3或H，X8从z3、H、卤素、羟基、硫基、OCH3中选择。
• Tubulisine derivatives as anticancer drugs
  申请人：Kemotech S.r.l.

  公开号：EP2292639B1

  公开（公告）日：2014-09-03
• Synthesis and structure–activity relationship studies of novel tubulysin U analogues – effect on cytotoxicity of structural variations in the tubuvaline fragment
  作者：Sreejith P. Shankar、Monika Jagodzinska、Luciana Malpezzi、Paolo Lazzari、Ilaria Manca、Iain R. Greig、Monica Sani、Matteo Zanda

  DOI：10.1039/c3ob27111k

  日期：——

  Tubulysins are cytotoxic natural products with promising anti-cancer properties, originally isolated from myxobacterial cultures. Structurally, tubulysins are tetrapeptides, incorporating three unusual (Mep, Tuv and Tup) and one proteinogenic amino acid (Ile). Here we describe the synthesis and structure–activity relationship studies of novel tubulysin U and V analogues, with variations in the central Tuv fragment, which is known to be of paramount importance for tubulysins’ potency and hence cytotoxicity, but has seldom been modified in previous studies. Specifically, we replaced the natural iso-propyl and acetoxy functionalities with other structurally related groups. In general, the new analogues showed much lower potency relative to native tubulysin U. However, one of the synthetic analogues (1f) having a MOM function replacing the acetyl group exhibited a 22 nM IC50 on the HT-29 cell line which is comparable to the IC50 displayed by tubulysin U (3.8 nM). Furthermore, the synthetic methodology reported herein was found to be flexible enough to deliver different core-modified tubulysin analogues and hence may be regarded as a scalable and convenient strategy for the chemical generation of novel tubulysin analogues.

  Tubulysins是一种细胞毒性天然产物，具有有前景的抗癌特性，最初从粘细菌培养物中分离出来。在结构上，Tubulysins是四肽，包含三个不寻常的（Mep、Tuv和Tup）和一个蛋白质原生的氨基酸（Ile）。在这里，我们描述了新型Tubulysin U和V类似物的合成及其构效关系研究，这些类似物在中央Tuv片段上有所变化，该片段对于Tubulysins的效力和细胞毒性至关重要，但在先前的研究中很少被修改。具体而言，我们用其他结构相关的基团替代了天然的异丙基和乙酰氧基功能。总的来说，与天然Tubulysin U相比，新的类似物显示出较低的效力。然而，其中一个合成类似物（1f）具有MOM功能替代乙酰基，在HT-29细胞系上显示出22 nM的IC50，与Tubulysin U（3.8 nM）显示的IC50相当。此外，本文报道的合成方法被发现足够灵活，可以提供不同核心修饰的Tubulysin类似物，因此可以被视为产生新型Tubulysins类似物的可扩展和便捷策略。