化合物S29434 | 874484-20-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 化合物S29434
• 英文名称: S29434
• 英文别名: N-[2-(2-methoxy-6H-dipyrido[2,3-a:3,2-e]pyrrolizin-11-yl)ethyl]-2-furamide；Nmdpef；N-[2-(5-methoxy-1,6,11-triazatetracyclo[7.7.0.02,7.010,15]hexadeca-2(7),3,5,8,10(15),11,13-heptaen-8-yl)ethyl]furan-2-carboxamide
• CAS: 874484-20-5
• 化学式: C₂₁H₁₈N₄O₃
• 分子量: 374.399
• InChiKey: XJIUMLVQBQKCJA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  695.0±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.42±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：19.29mg/mL（51.52mM）；水：< 0.1 mg/mL（不溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  82.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

S29434 (NMDPEF) 是一种有效、竞争性且选择性的醌还原酶 2 (QR2) 抑制剂，能够穿透细胞膜。在不同组织中，对人 QR2 的半数抑制浓度（IC50）为 5-16 nM，并且其选择性高于 QR1。

S29434 (NMDPEF) 可以诱导自噬并抑制由 QR2 介导的活性氧 (ROS) 产生。其对人 QR2 的 IC50 值分别为：用 NRH 作为辅底物时为 5 nM，用 BNAH 作为辅底物时为 16 nM。

靶点

IC50: 5 nM (h QR2, 表达于大肠杆菌中，NRH 作为共底物)，16 nM (h QR2, 表达于大肠杆菌中，BNAH 作为共底物)

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-溴-3-吡啶甲醛 在 sodium tetrahydroborate 、 四(三苯基膦)钯 、 硫酸 、 potassium acetate 、 三溴化磷 、 sodium hydride 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 13.25h， 生成 化合物S29434
  参考文献：
  名称：

  S29434, a Quinone Reductase 2 Inhibitor: Main Biochemical and Cellular Characterization

  摘要：

  醌还原酶2（QR2，E.C. 1.10.5.1）是一种酶，其特征吸引了数十年的关注：在标准条件下，它并不是识别NAD(P)H作为电子供体，而是识别NADH的假定代谢物，如N-甲基和N-核糖基二氢烟酰胺。QR2与反应性氧种（ROS）和记忆特别相关，强烈暗示了QR2（作为可能的促氧化关键元素）、自噬和神经退行性疾病之间的联系。在分子和细胞药理学中，理解生理病理学关联可能很困难，因为缺乏特定且有效的工具。在这里，我们详细描述了一种强效纳摩尔抑制剂[2-(2-甲氧基-5H-1,4b,9-三氮杂（内苯（2,1-a）茚-10-基）乙基]-2-呋喃酰胺（S29434或NMDPEF；IC50 = 5–16 nM），该抑制剂在不同的组织水平上对QR2的作用。我们提供了详细的合成过程，描述了其与QR2的共同晶体化及其在毫秒时间线上的行为，展示其能穿透细胞膜，并在100 nM范围内抑制QR2介导的反应性氧种（ROS）生成，并描述了它在多个体内模型中的作用及在各种ROS生成系统中缺乏作用。该抑制剂在体内相对稳定，能穿透细胞，特异性抑制QR2，并显示出其在包括神经退行性疾病等不同病理条件下的关键作用。

  DOI：

  10.1124/mol.118.114231

文献信息

• Methods for improving cognitive function via modulation of quinone reductase 2
  申请人：Carmel-Haifa University Economic Corp. Ltd.

  公开号：US10676747B2

  公开（公告）日：2020-06-09

  An active agent capable of reducing quinone reductase 2 activity is for use in improvement of cognition in a subject. Such an active agent can be a nucleic acid molecule that reduces the gene expression level of quinone reductase 2 or an inhibitor of quinone reductase 2 activity. A pharmaceutical composition can contain the active agent or a vector containing the active agent.

  一种能够降低醌还原酶 2 活性的活性剂可用于改善受试者的认知能力。这种活性剂可以是降低醌还原酶 2 基因表达水平的核酸分子，也可以是醌还原酶 2 活性的抑制剂。药物组合物可以含有活性剂或含有活性剂的载体。
• METHODS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION VIA MODULATION OF QUINONE REDUCTASE 2
  申请人：Carmel-Haifa University Economic Corporation Ltd

  公开号：EP3119406A1

  公开（公告）日：2017-01-25
• [EN] METHODS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION VIA MODULATION OF QUINONE REDUCTASE 2<br/>[FR] PROCÉDÉS POUR AMÉLIORER LA FONCTION COGNITIVE PAR L'INTERMÉDIAIRE DE LA MODULATION DE L'ACTIVITÉ DE LA QUINONE RÉDUCTASE 2
  申请人：UNIV CARMEL HAIFA ECONOMIC COR

  公开号：WO2015140799A1

  公开（公告）日：2015-09-24

  An active agent capable of reducing quinone reductase 2 activity, for use in improvement of cognition in a subject is provided. Such an active agent may be a nucleic acid molecule that reduces the gene expression level of quinone reductase 2 or an inhibitor of quinone reductase 2 activity. A vector comprising a nucleic acid molecule that reduces the gene expression level of quinone reductase 2 and a pharmaceutical composition comprising an active agent capable of reducing quinone reductase 2 activity or said vector are provided as well.
• S29434, a Quinone Reductase 2 Inhibitor: Main Biochemical and Cellular Characterization
  作者：Jean A. Boutin、Frederic Bouillaud、Elzbieta Janda、István Gacsalyi、Gérald Guillaumet、Etienne C. Hirsch、Daniel A. Kane、Françoise Nepveu、Karine Reybier、Philippe Dupuis、Marc Bertrand、Monivan Chhour、Thierry Le Diguarher、Mathias Antoine、Karen Brebner、Hervé Da Costa、Pierre Ducrot、Adeline Giganti、Vishalgiri Goswami、Hala Guedouari、Patrick P. Michel、Aakash Patel、Jérôme Paysant、Johann Stojko、Marie-Claude Viaud-Massuard、Gilles Ferry

  DOI：10.1124/mol.118.114231

  日期：2019.3

  Quinone reductase 2 (QR2, E.C. 1.10.5.1) is an enzyme with a feature that has attracted attention for several decades: in standard conditions, instead of recognizing NAD(P)H as an electron donor, it recognizes putative metabolites of NADH, such as N -methyl- and N -ribosyl-dihydronicotinamide. QR2 has been particularly associated with reactive oxygen species and memory, strongly suggesting a link among QR2 (as a possible key element in pro-oxidation), autophagy, and neurodegeneration. In molecular and cellular pharmacology, understanding physiopathological associations can be difficult because of a lack of specific and powerful tools. Here, we present a thorough description of the potent, nanomolar inhibitor [2-(2-methoxy-5 H -1,4b,9-triaza(indeno[2,1-a]inden-10-yl)ethyl]-2-furamide (S29434 or NMDPEF; IC50 = 5–16 nM) of QR2 at different organizational levels. We provide full detailed syntheses, describe its cocrystallization with and behavior at QR2 on a millisecond timeline, show that it penetrates cell membranes and inhibits QR2-mediated reactive oxygen species (ROS) production within the 100 nM range, and describe its actions in several in vivo models and lack of actions in various ROS-producing systems. The inhibitor is fairly stable in vivo, penetrates cells, specifically inhibits QR2, and shows activities that suggest a key role for this enzyme in different pathologic conditions, including neurodegenerative diseases.

  醌还原酶2（QR2，E.C. 1.10.5.1）是一种酶，其特征吸引了数十年的关注：在标准条件下，它并不是识别NAD(P)H作为电子供体，而是识别NADH的假定代谢物，如N-甲基和N-核糖基二氢烟酰胺。QR2与反应性氧种（ROS）和记忆特别相关，强烈暗示了QR2（作为可能的促氧化关键元素）、自噬和神经退行性疾病之间的联系。在分子和细胞药理学中，理解生理病理学关联可能很困难，因为缺乏特定且有效的工具。在这里，我们详细描述了一种强效纳摩尔抑制剂[2-(2-甲氧基-5H-1,4b,9-三氮杂（内苯（2,1-a）茚-10-基）乙基]-2-呋喃酰胺（S29434或NMDPEF；IC50 = 5–16 nM），该抑制剂在不同的组织水平上对QR2的作用。我们提供了详细的合成过程，描述了其与QR2的共同晶体化及其在毫秒时间线上的行为，展示其能穿透细胞膜，并在100 nM范围内抑制QR2介导的反应性氧种（ROS）生成，并描述了它在多个体内模型中的作用及在各种ROS生成系统中缺乏作用。该抑制剂在体内相对稳定，能穿透细胞，特异性抑制QR2，并显示出其在包括神经退行性疾病等不同病理条件下的关键作用。