近年来,人类二氢
乳清酸脱氢酶
抑制剂与急性髓性白血病有关,并被研究为有效的靶向抗病毒药物宿主。从MEDS433(IC 50 1.2 nM)开始,我们不断完善这类以2-羟基
吡唑并[1,5- a ]
吡啶骨架为特征的化合物的构效关系。使用计算机/晶体学支持的设计,我们鉴定了化合物4 (IC 50 7.2 nM),其特征是存在取代
联苯支架的修饰芳氧基芳基部分,对
AML THP1 细胞具有有效的抑制和促分化能力 (
EC 50 74 nM),优于
布喹那 (
EC 50 249 nM),与
双嘧达莫合用时效果增强。最后,化合物4对非
AML 细胞以及 MEDS433 具有极低的细胞毒性;它在
AML 异种移植小鼠模型中显示出显着的体内抗白血病活性。