(R)-5-(4-(1-(5-(1H-pyrazol-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-cyclopropylethyl)phenyl)pyrimidin-2-amine | 1360549-37-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: (R)-5-(4-(1-(5-(1H-pyrazol-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-cyclopropylethyl)phenyl)pyrimidin-2-amine
• 英文别名: 5-[4-[(1R)-1-cyclopropyl-1-[5-(1H-pyrazol-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]ethyl]phenyl]pyrimidin-2-amine
• CAS: 1360549-37-6
• 化学式: C₂₀H₁₉N₇O
• 分子量: 373.417
• InChiKey: BPAWJNZZASDYLG-FQEVSTJZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  119
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-5-(4-(1-(5-(1H-pyrazol-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-cyclopropylethyl)phenyl)pyrimidin-2-amine 在 caesium carbonate 、 肼 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 5-[4-((R)-1-{5-[1-(2-aminoethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl}-1-cyclopropylethyl)phenyl]pyrimidin-2-ylamine
  参考文献：
  名称：

  [EN] OXADIAZOLE INHIBITORS OF LEUKOTRIENE PRODUCTION
  [FR] INHIBITEURS À BASE D'OXADIAZOLE DE LA PRODUCTION DES LEUCOTRIÈNES

  摘要：

  本发明涉及以下化合物的化合物（I）的公式或其药学上可接受的盐，其中R1-R5如本文所定义。该发明还涉及包括这些化合物的药物组合物，使用这些化合物治疗各种疾病和紊乱的方法，制备这些化合物的过程以及在这些过程中有用的中间体。

  公开号：

  WO2012024150A1
• 作为产物：
  描述：

  (R)-2-(4-bromophenyl)-2-cyclopropylpropanal 在 盐酸 、 ammonium hydroxide 、 N-氯代丁二酰亚胺 、 Carbonyldiimidazole 、 tripotassium phosphate "n" hydrate 、 di-tert-butylphosphinoferrocene tetrafluoroborate 、 2CHO₃^(1-)*Pd⁽²⁺⁾ 、 羟胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 31.0h， 生成 (R)-5-(4-(1-(5-(1H-pyrazol-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-cyclopropylethyl)phenyl)pyrimidin-2-amine
  参考文献：
  名称：

  手性季铵盐FLAP抑制剂的不对称合成的发展。

  摘要：

  已经开发了一种实际序列，包括非低温立体定向硼酸酯重排，然后与原位生成的DCM阴离子进行牢固的甲酰化，以实现FLAP抑制剂全碳季立体中心的不对称构建。通过使用LDA作为碱，并用硼酸酯原位捕获不稳定的锂化苄基氨基甲酸酯，可以使关键的硼酸酯重排不致低温且坚固耐用。DCM甲酰化反应也采用了类似的策略。发现用于甲酰化反应的1，2-硼酸酯重排可以被控制温度，从而防止DCM阴离子的过量添加并使得该过程可再现。

  DOI：

  10.1021/jo502550h

文献信息

• OXADIAZOLE INHIBITORS OF LEUKOTRIENE PRODUCTION FOR COMBINATION THERAPY
  申请人：BYLOCK Lars Anders

  公开号：US20130195879A1

  公开（公告）日：2013-08-01

  The present invention relates to combination therapy using compound of formula (I): or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R 1 -R 5 are as defined herein and an additional pharmaceutically active agent. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these combinations, and methods of using these combinations in the treatment of various diseases and disorders.

  本发明涉及使用以下化合物的联合疗法（I）的公式： 或其药用可接受盐，其中R1-R5如本文所定义，并且另外包括一种药用活性剂。该发明还涉及包含这些组合物的药物组合物，以及在治疗各种疾病和紊乱中使用这些组合物的方法。
• A novel five-lipoxygenase activity protein inhibitor labeled with carbon-14 and deuterium
  作者：Bachir Latli、Matt Hrapchak、Joe J. Gao、Carl A. Busacca、Chris H. Senanayake

  DOI：10.1002/jlcr.3319

  日期：2015.7

  2-[4-(3-(1R)-1-[4-(2-Aminopyrimidin-5-yl)phenyl]-1-cyclopropylethyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl]-N,N-dimethylacetamide (1), is a novel and selective five-lipoxygenase activity protein (FLAP) inhibitor with excellent pharmacokinetics properties. The availability of a key chiral intermediate allowed the synthesis of [14C]-(1) in six radiochemical steps and in 47% overall radiochemical yield with a specific activity of 51 mCi/mmol using carbon-14 zinc cyanide. 2-Chloro-N,N-dimethyl-2H6-acetamide was prepared and condensed with a penultimate intermediate to give [2H6]-(1) in very high yield and in more than 99% isotopic enrichment.

  2-[4-(3-(1R)-1-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]-1-环丙基乙基}-1,2,4-恶二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]-N,N-二甲基乙酰胺（1）是一种新型选择性五脂氧合酶活性蛋白（FLAP）抑制剂，具有优良的药代动力学特性。关键手性中间体的可得性使得在六个放射化学步骤中合成了[14C]-(1)，总体放射化学产率为47%，特异活性为51 mCi/mmol，使用了碳-14锌氰化物。2-氯-N,N-二甲基-2H6-乙酰胺被制备并与倒数第二个中间体缩合，得到[2H6]-(1)，产率非常高，且同位素富集超过99%。
• Early Development Scale-Up of a Structurally-Challenging 5-Lipoxygenase Activating Protein (FLAP) Inhibitor
  作者：Jason A. Mulder、Joe Gao、Keith R. Fandrick、Xingzhong Zeng、Jean-Nicolas Desrosiers、Nitinchandra D. Patel、Zhibin Li、Sonia Rodriguez、Jon C. Lorenz、Jun Wang、Shengli Ma、Daniel R. Fandrick、Nelu Grinberg、Heewon Lee、Todd Bosanac、Hidenori Takahashi、Zhidong Chen、Alessandra Bartolozzi、Peter Nemoto、Carl A. Busacca、Jinhua J. Song、Nathan K. Yee、Paige E. Mahaney、Chris H. Senanayake

  DOI：10.1021/acs.oprd.7b00202

  日期：2017.9.15

  A practical and efficient synthesis of the FLAP inhibitor 1 was developed addressing multiple scale-up and safety concerns posed by the established synthesis and utilized a resolution strategy (replacing supercritical fluid chromatography (SFC) separation) for expedient access to the key structural component of 1: the challenging chiral quaternary center. Also highlighted are in situ IR monitoring

  开发了一种切实有效的FLAP抑制剂1合成方法，以解决已建立的合成方法所引起的多种放大和安全问题，并利用拆分策略（取代超临界流体色谱法（SFC）分离）方便地获得了1的关键结构成分：具有挑战性的手性四元中心。还强调了原位红外监测，缩合形成1,2,4-恶二唑环以及有效的Suzuki-Miyaura偶联。
• OXADIAZOLE INHIBITORS OF LEUKOTRIENE PRODUCTION
  申请人：BARTOLOZZI Alessandra

  公开号：US20120220561A1

  公开（公告）日：2012-08-30

  The present invention relates to compound of formula (I): or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R 1 -R 5 are as defined herein. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds, methods of using these compounds in the treatment of various diseases and disorders, processes for preparing these compounds and intermediates useful in these processes.

  本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1-R5如本文所定义。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物、使用这些化合物治疗各种疾病和障碍的方法、制备这些化合物的过程以及在这些过程中有用的中间体。
• Synthesis, SAR, and Series Evolution of Novel Oxadiazole-Containing 5-Lipoxygenase Activating Protein Inhibitors: Discovery of 2-[4-(3-{(<i>R</i>)-1-[4-(2-Amino-pyrimidin-5-yl)-phenyl]-1-cyclopropyl-ethyl}-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pyrazol-1-yl]-<i>N</i>,<i>N</i>-dimethyl-acetamide (BI 665915)
  作者：Hidenori Takahashi、Doris Riether、Alessandra Bartolozzi、Todd Bosanac、Valentina Berger、Ralph Binetti、John Broadwater、Zhidong Chen、Rebecca Crux、Stéphane De Lombaert、Rajvee Dave、Jonathon A. Dines、Tazmeen Fadra-Khan、Adam Flegg、Michael Garrigou、Ming-Hong Hao、John Huber、J. Matthew Hutzler、Steven Kerr、Adrian Kotey、Weimin Liu、Ho Yin Lo、Pui Leng Loke、Paige E. Mahaney、Tina M. Morwick、Spencer Napier、Alan Olague、Edward Pack、Anil K. Padyana、David S. Thomson、Heather Tye、Lifen Wu、Renee M. Zindell、Asitha Abeywardane、Thomas Simpson

  DOI：10.1021/jm501185j

  日期：2015.2.26

  The synthesis, structure-activity relationship (SAR), and evolution of a novel series of oxadiazole-containing 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors are described. The use of structure-guided drug design techniques provided compounds that demonstrated excellent FLAP binding potency (IC50 < 10 nM) and potent inhibition of LTB4 synthesis in human whole blood (IC50 < 100 nM). Optimization of binding and functional potencies, as well as physicochemical properties resulted in the identification of compound 69 (BI 665915) that demonstrated an excellent cross-species drug metabolism and pharmacokinetics (DMPK) profile and was predicted to have low human clearance. In addition, 69 was predicted to have a low risk for potential drug-drug interactions due to its cytochrome P450 3A4 profile. In a murine ex vivo whole blood study, 69 demonstrated a linear dose-exposure relationship and a dose-dependent inhibition of LTB4 production.