stiripentol | 137767-55-6

• 物质功能分类: 原料药 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并间二氧杂环戊烯类
• 英文名称: stiripentol
• 英文别名: (RS)-(E)-4,4-dimethyl-1-[(3,4-methylenedioxy)phenyl]-1-penten-3-ol；Diacomit；(E)-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4,4-dimethylpent-1-en-3-ol
• CAS: 137767-55-6；49763-96-4
• 化学式: C₁₄H₁₈O₃
• 分子量: 234.295
• InChiKey: IBLNKMRFIPWSOY-FNORWQNLSA-N

物化性质

• 熔点：
  73-74°C
• 沸点：
  365.4±11.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.139±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥20mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  38.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

司替戊醇被广泛代谢。在尿液中已经发现了大约13种不同的代谢物。主要的代谢过程是脱亚甲基化（甲亚基二氧环系统的氧化断裂）和葡萄糖苷酸化，尽管尚未精确确定涉及哪些酶。其他代谢途径包括对儿茶酚代谢物进行O-甲基化、对叔丁基团进行羟基化，以及将烯丙醇侧链转化为异构的3-戊酮结构。体外研究表明，司替戊醇的I相代谢可能由CYP1A2、CYP2C19、CYP3A4以及其他可能的酶催化。

Stiripentol is extensively metabolized. About 13 different metabolites have been found in urine. The main metabolic processes are demethylenation (oxidative cleavage of the methylenedioxy ring system) and glucuronidation, although precise identification of the enzymes involved has not yet been achieved. Other metabolic pathways include O-methylation of catechol metabolites, hydroxylation of the t-butyl group, and conversion of the allylic alcohol side-chain to the isomeric 3-pentanone structure. _In vitro_ studies suggested that the phase I metabolism of stiripentol is catalyzed by CYP1A2, CYP2C19 and CYP3A4 and possibly other enzymes.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

关于司替戊醇的安全性数据有限，主要是基于对患有德雷维特综合症的儿童进行的开放标签和小规模的安慰剂对照临床试验。在这些研究中，将司替戊醇添加到慢性氯巴占治疗中并未增加血清转氨酶升高的频率，并且没有出现临床上明显的肝损伤。长期使用司替戊醇与低比率的丙氨酸氨基转移酶（ALT）和碱性磷酸酶升高有关，但在高达38%的病例中会出现γ-谷氨酰转肽酶（GGT）的增加。自从其普遍可用以来，尚未有发表的关于司替戊醇肝毒性的病例报告。因此，如果司替戊醇导致临床上明显的肝损伤，这种情况也必须是非常罕见的。

Limited data are available on the safety of stiripentol, based mainly on open-label and small, placebo controlled clinical trials in children with Dravet syndrome. In these studies, addition of stiripentol to chronic clobazam therapy was not associated with an increased frequency of serum aminotransferase elevations, and there were no instances of clinically apparent liver injury. Long term therapy with stiripentol has been linked to low rates of ALT and alkaline phosphatase elevations but with increases in gamma glutamyl transpeptidase (GGT) in up to 38% of cases. Since its general availability, there have been no published case reports of stiripentol hepatotoxicity. Thus, clinically apparent liver injury due to stiripentol must be rare, if it occurs at all.

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

使用期间对哺乳的影响：由于缺乏关于哺乳期间使用司替戊醇的信息，可能更倾向于选择其他药物，特别是在哺乳新生儿或早产儿时。 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Because no information is available on the use of stiripentol during breastfeeding, an alternate drug may be preferred, especially while nursing a newborn or preterm infant. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

司替戊醇的蛋白结合率为99%。

Protein binding of stiripentol is 99%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

经口服给药后，司替戊醇迅速且容易吸收，中位达峰时间（Tmax）为两到三小时。系统暴露量随剂量成比例增加。由于司替戊醇水溶性差和广泛代谢，其生物利用度较低。

After oral administration, stiripentol is quickly and readily absorbed with a median Tmax of two to three hours. The systemic exposure increases dose-proportionally. Stiripentol has a low bioavailability due to water insolubility and extensive metabolism.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

司替戊醇主要通过代谢消除。其代谢物主要通过肾脏排泄。司替戊醇的尿中代谢物共同占据了口服急性剂量的多数（73%），而另外13-24%的未改变药物在粪便中回收。

Stiripentol is mainly eliminated via metabolism. Its metabolites are excreted mainly via the kidney. Urinary metabolites of stiripentol accounted collectively for the majority (73%) of an oral acute dose whereas a further 13-24% was recovered in feces as unchanged drug.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

平均分布容积为1.03升/公斤，但并未显示出剂量依赖性关系。给药后，司替戊醇进入大脑并在小脑和延髓中积聚。

The average volume of distribution is 1.03 L/kg but does not display a dose-dependent relationship. Following administration, stiripentol enters the brain and accumulates in the cerebellum and medulla.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

在高剂量时，血浆清除率显著降低；在600毫克/日的剂量时，清除率从大约40 L/kg/day降至约8 L/kg/day，在2400毫克的剂量时。多次给药后，司替戊醇的清除率降低，这可能是由于负责其代谢的细胞色素P450同工酶受到抑制。

Plasma clearance decreases markedly at high doses; it falls from approximately 40 L/kg/day at the dose of 600 mg/day to about 8 L/kg/day at the dose of 2,400 mg. Clearance is decreased after repeated administration of stiripentol, probably due to inhibition of the cytochrome P450 isoenzymes responsible for its metabolism.

来源:DrugBank

制备方法与用途

司替戊醇（斯利潘托）简介

司替戊醇（斯利潘托），化学名为 4，4-二甲基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-1-戊烯-3-醇。这是一种2007年上市的治疗癫痫的新药。法国研究者发现，在丙戊酸钠和氯巴占的基础上加入司替戊醇（斯利潘托），可以有效治疗严重的婴幼儿肌阵挛性癫痫。此外，司替戊醇（斯利潘托）作为一种细胞色素P450的抑制剂，当与氯巴占和丙戊酸钠联合使用时，能对严重肌阵挛性癫痫（SMEI）产生治疗效果。

用途

司替戊醇（斯利潘托）的作用机制独特，不仅能增加GABA释放，还能抑制某些酶的活性，从而提高其他抗癫痫药物如氯巴占和丙戊酸钠的血药浓度。2001年，该药物在欧盟获得批准，并用于辅助治疗严重的婴儿型癫痫。

生物活性与靶点

司替戊醇（STP）是一种抗惊厥剂，可以抑制CYP3A4介导的CLB向N-desmethylclobazam（NCLB）的非竞争性N-去甲基化，Ki值为1.59±0.07 μM；同时还可以竞争性地抑制CYP2C19介导的CLB N-去甲基化，Ki值为0.516±0.065 μM。在体外研究中，STP对CYP3A4和CYP2C19表现出非竞争性和竞争性抑制特性。

体内研究

在单独使用司替戊醇（STP）的实验小鼠中，其体温BT1 (39.67±1.09°C) 和 BT2 (41.32±1.05°C) 的差异具有统计学意义。与单用氯巴占相比，STP在治疗中的差异也具有统计学显著性（t=2.615, p<0.05）。当使用司替戊醇+氯巴占联合疗法时，BT1 (40.18±0.58°C) 和 BT2 (43.03±0.49°C) 的差异同样具有统计学显著性（t=10.44, p<0.01）。

制备过程

司替戊醇的制备包括以下步骤：

首先，进行非竞争性和竞争性的抑制实验。CYP3A4和CYP2C19分别表现出不同的Ki值：对于CYP3A4而言，Ki = 1.59±0.07 μM；而对于CYP2C19，则为Ki = 0.516±0.065 μM。

然后，在体外实验中进一步验证其效果。通过一系列实验发现，STP对CLB向NCLB的非竞争性及CYP2C19介导的OH-NCLB生成具有显著抑制作用，Ki值分别为1.6 μM和0.14 μM。

最后，制备过程具体如下：

1. 通过化学合成方法获得目标化合物。
2. 纯化并确认其结构。
3. 采用高效液相色谱法进行质量控制和纯度检查。
4. 最终得到符合标准的司替戊醇成品。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  stiripentol 在 三乙基硅烷 、 1% Pd on activated carbon 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 10.0h， 以99%的产率得到C₁₄H₂₀O₃
  参考文献：
  名称：

  对环境负责，安全和化学选择性的烯烃催化加氢：室温下可回收水中的ppm级Pd催化

  摘要：

  教科书中的催化加氢通常表示为在有机溶剂中进行的反应，通常是使用专用设备在变化的氢气压力下进行。新催化剂和旧催化剂都在相似的条件下使用，不再反映时代。根据定义，这种反应在环境上既不负责任又危险，特别是在工业规模上。现在，我们报告一种使用从商业上可买到的，便宜的和可回收的Pd / C中加入的ppm钯钯，以及在1个大气压下使用的氢气，对水中的烯烃进行化学选择性和安全氢化的一般方法。各种烯烃都适合还原，包括末端，高度取代的内部和各种共轭阵列。在大多数情况下，仅500 ppm的异质Pd / C就足够了，室温下可循环水中使用的胶束催化可实现此功能。与几种新引入的以贱金属为特征的催化剂的比较说明了水中化学的优越性。

  DOI：

  10.1039/d0gc02087g
• 作为产物：
  描述：

  (E)-4,4-dimethyl-1-(3,4-methylenedioxyphenyl)pent-1-en-3-one 在 sodium tetrahydroborate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 stiripentol
  参考文献：
  名称：

  国家统计局介导的环化反式-肉桂醇

  摘要：

  通过NaBH 4介导的查耳酮3还原反应，再由NBS介导的亲电反应，从功能化的查耳酮3中开发出一种有效，直接的三步合成路线，以2,4-二取代-3-溴氧杂环丁烷5为反式-反式连续立体中心。以高收率将所得反式肉桂醇4环化。骨架3是通过Claisen-Schmidt缩合取代的芳基醛1和芳基甲基酮或叔丁基甲基酮2制备的。合成路线获得了高收率，并且整个反应过程仅花费了一天。研究了骨架3的取代作用，各种反应条件和合理的机理。

  DOI：

  10.1016/j.tet.2013.05.110

文献信息

• [EN] CANNABINOID DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS CANNABINOÏDES
  申请人：CANOPY GROWTH CORP

  公开号：WO2021113958A1

  公开（公告）日：2021-06-17

  This disclosure relates generally to cannabinoid derivatives, pharmaceutical compositions comprising them, and methods of using the cannabinoid derivatives.

  这份公开文件通常涉及大麻素衍生物、包含它们的药物组合物以及使用大麻素衍生物的方法。
• [EN] N-(HETEROCYCLYL AND HETEROCYCLYLALKYL)-3-BENZYLPYRIDIN-2-AMINE DERIVATIVES AS SSTR4 AGONISTS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE N-(HÉTÉROCYCLYL ET HÉTÉROCYCLYLALKYL)-3-BENZYLPYRIDIN-2-AMINE SERVANT D'AGONISTES DE SSTR4
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICALS CO

  公开号：WO2021202775A1

  公开（公告）日：2021-10-07

  Disclosed are compounds of Formula (1), and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein n, R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R14, X2, X3 and X12 are defined in the specification. This disclosure also relates to materials and methods for preparing compounds of Formula (1), to pharmaceutical compositions which contain them, and to their use for treating diseases, disorders, and conditions associated with SSTR4.

  披露了公式（1）的化合物，以及其中n、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、X2、X3和X12在说明书中定义的药用可接受盐。本公开还涉及用于制备公式（1）化合物的材料和方法，含有它们的药物组合物，以及它们用于治疗与SSTR4相关的疾病、障碍和状况。
• [EN] CANNABIGEROL DERIVATIVES AND USE THEREOF AS CANNABINOID RECEPTOR MODULATORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE CANNABIGÉROL ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MODULATEURS DES RÉCEPTEURS CANNABINOÏDES
  申请人：CANOPY GROWTH CORP

  公开号：WO2021102567A1

  公开（公告）日：2021-06-03

  The synthesis of a range of pentylbezene- 1,3-diol compounds of formula I is disclosed. These compounds bind to cannabinoid 1 and 2 receptors (CB1 and CB2), and are thus presumed to be useful in modulating the activity of such receptors. Accordingly, the use of such synthetic cannabinoids in the treatment of various disorders mediated by CB1 and CB2 is contemplated.

  揭示了一系列式I的戊基苯-1,3-二醇化合物的合成。这些化合物与大麻素1和2受体（CB1和CB2）结合，因此被认为在调节这些受体的活性方面是有用的。因此，考虑了在治疗由CB1和CB2介导的各种疾病中使用这种合成大麻素。
• [EN] GALECTIN-3 INHIBITING C-GLYCOSIDE KETONES, ETHERS, AND ALCOHOLS<br/>[FR] CÉTONES, ÉTHERS ET ALCOOLS C-GLYCOSIDES INHIBITEURS DE GALECTINE-3
  申请人：MAGNANI JOHN L

  公开号：WO2021133924A1

  公开（公告）日：2021-07-01

  The application relates to galectin-3 inhibitors of Formula (I), to pharmaceutical compositions comprising them, and their medical use for the treatment and/or prevention of diseases or disorders such as inflammatory diseases, fibrosis, neurodegeneration, thrombosis and cancer.

  该申请涉及到式（I）的半乳糖凝集素-3抑制剂，包括它们的药物组合物，以及它们在治疗和/或预防炎症性疾病、纤维化、神经退行性疾病、血栓形成和癌症等疾病或疾病的医疗用途。
• [EN] N-HETEROARYLALKYL-2-(HETEROCYCLYL AND HETEROCYCLYLMETHYL) ACETAMIDE DERIVATIVES AS SSTR4 AGONISTS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE N-HÉTÉROARYLALKYLE-2-(HÉTÉROCYCLYLE ET HÉTÉROCYCLYLMÉTHYLE) ACÉTAMIDE UTILISÉS EN TANT QU'AGONISTES DE SSTR4
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICALS CO

  公开号：WO2021202781A1

  公开（公告）日：2021-10-07

  Disclosed are compounds of Formula 1, and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein L, n, R1, R2, R6, R7, R8, R9, R10, X3, X4 and X5 are defined in the specification. This disclosure also relates to materials and methods for preparing compounds of Formula 1, to pharmaceutical compositions which contain them, and to their use for treating diseases, disorders, and conditions associated with SSTR4.

  揭示了Formula 1的化合物及其药用盐，其中L、n、R1、R2、R6、R7、R8、R9、R10、X3、X4和X5在说明书中有定义。本公开还涉及制备Formula 1化合物的材料和方法，包含它们的药物组合物，以及它们用于治疗与SSTR4相关的疾病、疾患和症状的用途。