3-(2,5-dichloro-4-((3-(4-cyclopropyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline-1-carbonyl)pyridin-4-yl)oxy)phenyl)propanoic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: 3-(2,5-dichloro-4-((3-(4-cyclopropyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline-1-carbonyl)pyridin-4-yl)oxy)phenyl)propanoic acid
• 英文别名: 3-[2,5-Dichloro-4-[3-(4-cyclopropyl-2,3-dihydroquinoxaline-1-carbonyl)pyridin-4-yl]oxyphenyl]propanoic acid；3-[2,5-dichloro-4-[3-(4-cyclopropyl-2,3-dihydroquinoxaline-1-carbonyl)pyridin-4-yl]oxyphenyl]propanoic acid
• 化学式: C₂₆H₂₃Cl₂N₃O₄
• 分子量: 512.392
• InChiKey: DNPASMRSCZTSNY-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.9
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  83
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-(2,5-dichloro-4-((3-(4-cyclopropyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline-1-carbonyl)pyridin-4-yl)oxy)phenyl)propanoic acid 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 三乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 20.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 2.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  Discovery of Intestinal Targeted TGR5 Agonists for the Treatment of Type 2 Diabetes

  摘要：

  Activation of TGR5 stimulates intestinal glucagon-like peptide-1 (GLP-1) release, but activation of the receptors in gallbladder and heart has been shown to cause severe on-target side effects. A series of low-absorbed TGR5 agonists was prepared by modifying compound 2 with polar functional groups to limit systemic exposure and specifically activate TGR5 in the intestine. Compound 15c, with a molecular weight of 1401, a PSA value of 223 angstrom(2), and low permeability on Caco-2 cells, exhibited satisfactory potency both in vitro and in vivo. Low levels of 15c were detected in blood, bile, and gallbladder tissue, and gallbladder-related side effects were substantially decreased compared to the absorbed small-molecule TGR5 agonist 2.

  DOI：

  10.1021/jm500829b
• 作为产物：
  描述：

  [4-(2,5-dichloro-4-bromophenoxy)pyridin-3-yl]-(4-cyclopropyl-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl)methanone 在 甲醇 、 sodium tetrahydroborate 、 palladium diacetate 、 三乙胺 、 三(邻甲基苯基)磷 、 copper(l) chloride 、 lithium chloride 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 3-(2,5-dichloro-4-((3-(4-cyclopropyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline-1-carbonyl)pyridin-4-yl)oxy)phenyl)propanoic acid
  参考文献：
  名称：

  OL3, a novel low-absorbed TGR5 agonist with reduced side effects, lowered blood glucose via dual actions on TGR5 activation and DPP-4 inhibition

  摘要：

  TGR5激动剂能刺激肠道释放胰高血糖素样肽-1（GLP-1），但全身暴露会引起不必要的副作用，如胆囊充盈。在本研究中，将分子量大、极性强的 DPP-4 抑制剂利拉利汀和之前描述过的 TGR5 激动剂 MN6 联用，生产出一种新型低吸收 TGR5 激动剂 OL3，这种激动剂副作用小，并具有通过激活 TGR5 和抑制 DPP-4 降低血糖的双重功能。在稳定表达人或小鼠 TGR5 和 CRE 驱动荧光素酶基因的 HEK293 细胞中检测 TGR5 的活化情况。根据代底物的水解率评估 DPP-4 抑制作用。在人肠内分泌 NCI-H716 细胞中测量 GLP-1 的分泌。在 Caco-2 细胞中测试了 OL3 的渗透性。在 ICR 和糖尿病 ob/ob 小鼠中评估了 OL3 的急性降糖效果。OL3激活人和小鼠TGR5的EC50分别为86.24和17.36 nmol/L，并刺激人肠内分泌NCI-H716细胞分泌GLP-1（3â30 μ mol/L）。OL3 可抑制人和小鼠 DPP-4，其 IC50 值分别为 18.44 μmol/L 和 69.98 μmol/L 。在 Caco-2 细胞中观察到 OL3 的低渗透性。口服OL3（150毫克/千克）治疗ICR小鼠，1小时后血清中OL3浓度为101.10纳克/毫升，服药后5.5小时降至13.38纳克/毫升，证实OL3在体内的吸收率很低。在ICR小鼠和肥胖/ob小鼠中，口服OL3可显著降低血糖水平，这是激活TGR5刺激肠道分泌GLP-1和抑制DPP-4裂解血浆中GLP-1的协同效应。在ICR小鼠中，口服OL3不会引起胆囊充盈。OL3 是一种低吸收的 TGR5 激动剂，可降低血糖而不会引起胆囊充盈。这项研究为开发治疗 2 型糖尿病的强效 TGR5 激动剂提供了一种新策略，这种激动剂以肠道为靶点，可避免全身副作用。

  DOI：

  10.1038/aps.2016.27

文献信息

• 酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用 途
  申请人：中国科学院上海药物研究所

  公开号：CN105164112B

  公开（公告）日：2017-10-13

  本发明涉及结构式(I)所示的一类酰胺类化合物，它是低吸收的TGR5激动剂，可用于治疗II型糖尿病、肥胖症、肝脏和肠道慢性炎症疾病。
• CN116063284
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——