(S)-methyl 2-((2-chloro-5-nitropyrimidin-4-yl)(cyclopentyl)-amino)butanoate | 1280667-19-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (S)-methyl 2-((2-chloro-5-nitropyrimidin-4-yl)(cyclopentyl)-amino)butanoate
• 英文别名: Methyl (S)-2-((2-chloro-5-nitropyrimidin-4-yl)(cyclopentyl)amino)butanoate；methyl (2S)-2-[(2-chloro-5-nitropyrimidin-4-yl)-cyclopentylamino]butanoate
• CAS: 1280667-19-7
• 化学式: C₁₄H₁₉ClN₄O₄
• 分子量: 342.782
• InChiKey: GXVLUDDQFWMGHW-JTQLQIEISA-N

物化性质

• 熔点：
  96-98 °C(Solvent: Ethyl acetate)
• 沸点：
  505.1±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.358±0.06 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.64
• 拓扑面积：
  101
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-methyl 2-((2-chloro-5-nitropyrimidin-4-yl)(cyclopentyl)-amino)butanoate 在 铁粉 、 溶剂黄146 作用下， 反应 6.0h， 以28%的产率得到(S)-2-chloro-8-cyclopentyl-7-ethyl-7,8-dihydropteridin-6(5H)-one
  参考文献：
  名称：

  通过调整激酶选择性设计间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 和 Bromodomain-4 (BRD4) 的双重抑制剂。

  摘要：

  同时抑制间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 和溴结构域-4 (BRD4) 是一种潜在的治疗策略，用于靶向在高危神经母细胞瘤患者中共同分离的两个关键致癌驱动因素、ALK 突变和 MYCN 扩增。从已知的双 polo 样激酶 (PLK)-1-BRD4 抑制剂 BI-2536 开始，我们采用基于结构的设计将这个系列重新设计为具有双 ALK-BRD4 谱的化合物。这些努力导致化合物 (R)-2-((2-乙氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-7-乙基-5-甲基-8-((4-甲基噻吩-2 -yl)methyl)-7,8-dihydropteridin-6(5 H)-one (16k) 表明 ALK 活性提高并显着降低 PLK-1 活性，同时保持 BRD4 活性和整体激酶组选择性。我们展示了化合物

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01947
• 作为产物：
  描述：

  (S)-2-氨基丁酸甲酯 在 sodium acetate 、 三乙酰氧基硼氢化钠 、 potassium carbonate 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 生成 (S)-methyl 2-((2-chloro-5-nitropyrimidin-4-yl)(cyclopentyl)-amino)butanoate
  参考文献：
  名称：

  强效选择性双溴结构域 4 (BRD4)/Polo 样激酶 1 (PLK1) 抑制剂的结构引导设计和开发。

  摘要：

  通过单个分子同时抑制 Polo 样激酶 1 (PLK1) 和 BRD4 溴结构域可能会导致开发出针对 PLK1 和 BRD4 涉及的多种疾病的有效治疗策略。化合物 23 被发现是一种有效的双激酶-溴结构域抑制剂（BRD4-BD1 IC50 = 28 nM，PLK1 IC50 = 40 nM）。发现化合物 6 是我们系列中相对于 BRD4 最具选择性的 PLK1 抑制剂（BRD4-BD1 IC50 = 2579 nM，PLK1 IC50 = 9.9 nM）。 23 和 BRD4-BD1/PLK1 以及 6 的分子对接研究证实了生化测定结果。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00765
• 作为试剂：
  描述：

  (S)-methyl 2-(cyclopentylamino)butanoate 、 碳酸氢钠 、 2,4-二氯-5 硝基嘧啶 、 二氯甲烷 在 magnesium sulfate 、 silica gel 、 (S)-methyl 2-((2-chloro-5-nitropyrimidin-4-yl)(cyclopentyl)-amino)butanoate 作用下， 以 环己烷 为溶剂， 反应 2.0h， 以to obtain the title compound methyl (2S)-2-[(2-chloro-5-nitro-pyrimidin-4-yl)-cyclopentyl-amino]butanoate 41d (14.24 g, yield: 44.3%) as a yellow solid的产率得到(S)-methyl 2-((2-chloro-5-nitropyrimidin-4-yl)(cyclopentyl)-amino)butanoate
  参考文献：
  名称：

  Dihydropteridinone derivatives, preparation process and pharmaceutical use thereof

  摘要：

  本发明公开了二氢吡啶酮衍生物、其制备方法和药用。具体而言，公开了由通式（I）表示的新的二氢吡啶酮衍生物，其中通式（I）的每个取代基如描述中所定义，它们的制备方法，包含所述衍生物的药物组合物以及它们作为治疗剂的用途，特别是作为Plk激酶抑制剂的用途。

  公开号：

  US08691822B2

文献信息

• DIHYDROPTERIDINONE DERIVATIVES, PREPARATION PROCESS AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
  申请人：Tang Peng Cho

  公开号：US20120184543A1

  公开（公告）日：2012-07-19

  Dihydroperidinone derivatives, preparation process and pharmaceutical use thereof are disclosed. Specially, new dihydroperidinone derivatives represented by general formula (I), wherein each substituent of the general formula (I) is defined as in the description, their preparation process, pharmaceutical compositions comprising said derivatives and their use as therapeutical agents, especially as Plk kinase inhibitors are disclosed.

  二氢吡啶酮衍生物、其制备方法及药用途被揭示。特别是，根据通用式(I)表示的新二氢吡啶酮衍生物，其中通用式(I)的每个取代基如描述中所定义，它们的制备过程，包含所述衍生物的药物组合物以及它们作为治疗剂的用途，特别是作为Plk激酶抑制剂的用途被揭示。
• 一种BET/HDAC双靶点抑制剂及其制备方法 和应用
  申请人：东南大学

  公开号：CN107033147B

  公开（公告）日：2018-08-21

  本发明公开了一种BET/HDAC双靶点抑制剂及其制备方法和应用，所述双靶点抑制剂的结构如下所示：其中，n＝2～6。相对于现有技术，本发明通过Linker将BET抑制剂BI‑2536的药效基团与HDAC抑制剂的药效基团进行拼接，得到了一类具有BET/HDAC双靶点抑制效果的新型BET/HDAC抑制剂。本发明制备方法简单、条件温和、易于实现。
• Design, synthesis and biological evaluation of novel pteridinone derivatives possessing a sulfonyl moiety as potent dual inhibitors of PLK1 and BRD4
  作者：Fei Chen、Yu Wang、Zhanfeng Gao、Shihui Wang、Jiuyu Liu、Xinhua Cui、Yuehan Wang、Zhiwei Li、Mingze Qin、Yajing Liu、Ping Gong、Yanfang Zhao、Yunlei Hou

  DOI：10.1039/d1nj04916j

  日期：——

  a single molecule could lead to the development of an effective therapeutic strategy for a variety of diseases in which PLK1 and BRD4 are implicated. Herein, two series of novel pteridinone derivatives possessing a sulfonyl moiety were designed, synthesized and evaluated for their biological activity. Most compounds exhibited moderate to excellent cytotoxic activity against HCT116, PC3 and BT474 cell

  单个分子同时抑制 PLK1 和 BRD4 可能导致针对涉及 PLK1 和 BRD4 的各种疾病开发有效的治疗策略。在此，设计、合成了两个系列的具有磺酰基部分的新型蝶啶酮衍生物并评估了它们的生物活性。大多数化合物对 HCT116、PC3 和 BT474 细胞系表现出中等至极好的细胞毒活性。其中，最有前景的化合物B2对三种细胞系均显示出高抗增殖作用，IC 50值分别为0.30 μM、1.82 μM和1.69 μM。在酶促测定中，B2被鉴定为有效的 PLK1 和 BRD4 双重抑制剂（PLK1 IC 50 = 6.3 nM，BRD4 IC50 = 179 nM）。进一步探索生物活性以阐明化合物B2的抗癌机制。结果表明，化合物B2明显抑制HCT116细胞系的增殖，诱导线粒体膜电位大幅下降，导致HCT116细胞凋亡，并抑制HCT116细胞的G2期。
• BRD4 Structure–Activity Relationships of Dual PLK1 Kinase/BRD4 Bromodomain Inhibitor BI-2536
  作者：Lijia Chen、Jeremy L. Yap、Makoto Yoshioka、Maryanna E. Lanning、Rachel N. Fountain、Mithun Raje、Jacob A. Scheenstra、Jeffrey W. Strovel、Steven Fletcher

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.5b00084

  日期：2015.7.9

  A focused library of analogues of the dual PLK1 kinase/BRD4 bromodomain inhibitor BI-2536 was prepared and then analyzed for BRD4 and PLK1 inhibitory activities. Particularly, replacement of the cyclopentyl group with a 3-bromobenzyl moiety afforded the most potent BRD4 inhibitor of the series (39j) with a K-i = 8.7 nM, which was equipotent against PLK1. The superior affinity of 39j over the parental compound to BRD4 possibly derives from improved interactions with the WPF shelf. Meanwhile, substitution of the pyrimidine NH with an oxygen atom reversed the PLK1/BRD4 selectivity to convert BI-2536 into a BRD4-selective inhibitor, likely owing to the loss of a critical hydrogen bond in PLK1. We believe further fine-tuning will furnish a BRD4 "magic bullet" or an even more potent PLK1/BRD4 dual inhibitor toward the expansion and improved efficacy of the chemotherapy arsenal.
• US8691822B2
  申请人：——

  公开号：US8691822B2

  公开（公告）日：2014-04-08