虽然非洲人类锥虫病 (HAT) 的治疗方案已显着改善,但仍然需要新药,并且目前根除锥虫病已成为现实。在此,我们报告了
2,4-二氨基噻唑的开发,该药物对HAT 的病原体布氏锥虫具有显着功效。使用表型筛选来指导结构-活性关系,开发了有效的药物样
抑制剂。在 HAT 血淋巴阶段的动物模型中建立了概念验证。为了治疗感染的脑膜脑炎阶段,对化合物的药代动力学特性进行了优化,包括血脑屏障渗透性。然而,体内功效并未实现,部分原因是化合物从杀细胞作用机制演变为细胞抑制作用机制。随后的研究确定了参与肌醇
生物合成途径的非必需激酶作为这些细胞抑制化合物的分子靶点。这些研究强调了治疗 HAT 的杀细胞药物的需求以及类似物静电杀灭筛选的重要性。