[7-(6-氨基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂卓-4(5H)-基][3-氟-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-甲酮 | 1251156-08-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并恶嗪类
• 中文名称: [7-(6-氨基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂卓-4(5H)-基][3-氟-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-甲酮
• 英文名称: XL388
• 英文别名: XL-388；[7-(6-aminopyridin-3-yl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzoxazepin-4-yl]-(3-fluoro-2-methyl-4-methylsulfonylphenyl)methanone
• CAS: 1251156-08-7
• 化学式: C₂₃H₂₂FN₃O₄S
• 分子量: 455.51
• InChiKey: LNFBAYSBVQBKFR-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >188oC (dec.)
• 沸点：
  738.6±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.354±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  111
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P304+P340+P312,P305+P351+P338,P337+P313
• 危险性描述：
  H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

XL388是一种高效的ATP竞争性mTOR选择性抑制剂，其IC50值为9.9 nM，比紧密相关的PI3K激酶的亲和力高1000倍。

靶点

• mTORC1: 8 nM
• mTOR: 9.9 nM
• mTORC2: 166 nM

体外研究

在MCF-7细胞中，XL388抑制了mTORC1磷酸化p70S6K（T389），IC50值为94 nM。此外，XL388还能抑制mTORC2的磷酸化AKT（S473），其IC50值为350 nM。

体外实验表明，XL388能有效抑制实体和造血肿瘤细胞系的活性，并且对MCF-7细胞系增殖表现出明显抑制作用（IC50值为1.37 μM）。在与化疗药物联合使用时，XL388还显示出显著的协同抗肿瘤效应。

体内研究

当以每日一次口服剂量给小鼠喂药时，XL388在多个异种移植模型中表现出抗癌活性，特别是在MCF-7异种移植物模型中表现出了超过100%的抗肿瘤效果。该化合物在不同物种中的药动学特性良好，并且具有良好的生物利用度。

研究表明，在人、猴、狗、大鼠和小鼠中使用5 μM XL388时，平均血浆蛋白结合率分别为86%、90%、89%、85%和84%。口服XL388在人源化肿瘤异种移植模型中的无胸腺裸鼠上表现出显著且剂量依赖性的抗肿瘤活性。

研究表明，在100毫克/千克的剂量下，XL388能够对mTORC1和mTORC2产生强大的抑制作用，并在4-8小时后达到峰值效应。口服给药4-8小时后，AKT（T308）的磷酸化水平适度降低（39%-45%）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  [7-(6-氨基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂卓-4(5H)-基][3-氟-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-甲酮 在 盐酸 作用下， 以 水 、 丙酮 为溶剂， 反应 1.17h， 以95%的产率得到[7-(6-aminopyridin-3-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepin-4(5H)-yl][3-fluoro-2-methyl-4-(methylsulfonyl)-phenyl]methanone hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  含苯并a庚因的激酶抑制剂的工艺开发和规模放大

  摘要：

  苯并x氮平核心存在于几种激酶抑制剂中，包括mTOR抑制剂1。报道了7-溴苯并x杂的可扩展合成和1的伸缩合成的方法开发。化合物1由三个化学含量丰富的独特片段组成：四氢苯并[ f ] [1,4]氧杂氮杂核，氨基吡啶基片段和取代的（甲基磺酰基）苯甲酰基片段。开发了制备3-氟-2-甲基-4-（甲基磺酰基）苯甲酸（17）和叔丁基7-溴-2,3-二氢苯并[ f ] [1,4]氧杂氮平-4（17）的方法。 5 H）-羧酸盐（2）。扩大了这两种化合物的生产规模，每种原料的制备量均超过15 kg，总收率分别为42％和58％。以化合物2开头的伸缩序列，以63％的收率得到7.5千克精细的中间体5-（2,3,4,5-四氢苯并[ f ] [1,4]恶唑啉-2-胺二盐酸盐（6）。用苯甲酸17用7.6 ％的目标化合物1的收率为84％，最终制得了优选的盐酸盐，在8个分离的合成步骤中，合成抑制剂1的总收率为21％，最终得到了盐。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.5b00037
• 作为产物：
  描述：

  2,3-二氟甲苯 在 N-甲基吡咯烷酮 、 aluminum (III) chloride 、 双氧水 、 溴 、 碘 、 potassium carbonate 、 magnesium 、 溶剂黄146 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 2-甲基四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 42.5h， 生成 [7-(6-氨基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂卓-4(5H)-基][3-氟-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-甲酮
  参考文献：
  名称：

  含苯并a庚因的激酶抑制剂的工艺开发和规模放大

  摘要：

  苯并x氮平核心存在于几种激酶抑制剂中，包括mTOR抑制剂1。报道了7-溴苯并x杂的可扩展合成和1的伸缩合成的方法开发。化合物1由三个化学含量丰富的独特片段组成：四氢苯并[ f ] [1,4]氧杂氮杂核，氨基吡啶基片段和取代的（甲基磺酰基）苯甲酰基片段。开发了制备3-氟-2-甲基-4-（甲基磺酰基）苯甲酸（17）和叔丁基7-溴-2,3-二氢苯并[ f ] [1,4]氧杂氮平-4（17）的方法。 5 H）-羧酸盐（2）。扩大了这两种化合物的生产规模，每种原料的制备量均超过15 kg，总收率分别为42％和58％。以化合物2开头的伸缩序列，以63％的收率得到7.5千克精细的中间体5-（2,3,4,5-四氢苯并[ f ] [1,4]恶唑啉-2-胺二盐酸盐（6）。用苯甲酸17用7.6 ％的目标化合物1的收率为84％，最终制得了优选的盐酸盐，在8个分离的合成步骤中，合成抑制剂1的总收率为21％，最终得到了盐。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.5b00037

文献信息

• [EN] BENZOXAZEPIN-4- (5H) -YL DERIVATIVES AND THEIR USE TO TREAT CANCER<br/>[FR] DÉRIVÉS BENZOXAZEPIN-4-(5H)-YLE ET LEUR UTILISATION POUR TRAITER LE CANCER
  申请人：EXELIXIS INC

  公开号：WO2010118208A1

  公开（公告）日：2010-10-14

  The invention is directed to Compounds of Formula I: and pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, as well as methods of making and using the compounds.

  这项发明涉及公式I的化合物及其药用可接受的盐或溶剂合物，以及制备和使用这些化合物的方法。
• Inhibitors of mTOR and Methods of Making and Using
  申请人：Anand Neel Kumar

  公开号：US20100305093A1

  公开（公告）日：2010-12-02

  The invention is directed to Compounds of Formula I: and pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, as well as methods of making and using the compounds.

  本发明涉及公式I的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及制备和使用这些化合物的方法。
• Pharmaceutical compositions and their use for treatment of cancer and autoimmune diseases
  申请人：ZHEJIANG DTRM BIOPHARMA CO. LTD.

  公开号：US10098900B2

  公开（公告）日：2018-10-16

  Described herein are combination therapies for cancer (such as lymphoid malignancies) and immune diseases (such as autoimmune diseases and inflammatory diseases). The therapies comprise the combined use of inhibitors of BTK, mTOR kinase, and Bcl-2 or their signaling pathways, and immunomodulatory drugs. Also described are pharmaceutical compositions and kits comprising these inhibitors.

  本文描述的是癌症（如淋巴恶性肿瘤）和免疫性疾病（如自身免疫性疾病和炎症性疾病）的联合疗法。这些疗法包括联合使用 BTK、mTOR 激酶和 Bcl-2 或其信号通路的抑制剂以及免疫调节药物。还描述了包含这些抑制剂的药物组合物和试剂盒。
• Channel modulators
  申请人：AUCKLAND UNISERVICES LIMITED

  公开号：US10465188B2

  公开（公告）日：2019-11-05

  The inventions relate to compositions and articles of manufacture comprising connexin modulators, pannexin modulators, gap junction modulators, hemichannel modulators, and pannexin channel modulators and their use, alone or in combination, in treating ocular and other disorders.

  本发明涉及包含连接蛋白调节剂、泛连接蛋白调节剂、缝隙连接调节剂、半通道调节剂和泛连接蛋白通道调节剂的组合物和制造品，以及它们在治疗眼部疾病和其他疾病中的单独或组合用途。
• Compositions and methods for treating or preventing dermal disorders
  申请人：DREXEL UNIVERSITY

  公开号：US10695326B2

  公开（公告）日：2020-06-30

  The present invention includes compositions and methods for treating or preventing certain dermal disorders including dermal atrophy, pseudoscars, actinic keratosis, seborrheic or actinic keratoses, lentigines, focal areas of dermal thickening, and coarse wrinkles. In certain embodiments, the compositions useful within the invention comprise a therapeutically effective amount of a mTORC1 inhibitor and a dermatologically acceptable carrier.

  本发明包括用于治疗或预防某些真皮疾病的组合物和方法，这些疾病包括真皮萎缩、假性疤痕、光化性角化病、脂溢性或光化性角化病、色斑、真皮增厚的局灶性区域和粗皱纹。在某些实施方案中，本发明的组合物包含治疗有效量的 mTORC1 抑制剂和皮肤病学上可接受的载体。