ethyl 2-(3-fluorophenyl)-4-methylthiazole-5-carboxylate | 948292-06-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: ethyl 2-(3-fluorophenyl)-4-methylthiazole-5-carboxylate
• 英文别名: ethyl 2-(3-fluorophenyl)-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylate
• CAS: 948292-06-6
• 化学式: C₁₃H₁₂FNO₂S
• mdl: MFCD09750899
• 分子量: 265.308
• InChiKey: QOMAKTQDXNOMOA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  80～83℃
• 沸点：
  376.5±52.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.249±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  67.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ethyl 2-(3-fluorophenyl)-4-methylthiazole-5-carboxylate 在 sodium tetrahydroborate 、 氯化亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 4.5h， 生成 5-(chloromethyl)-2-(3-fluorophenyl)-4-methylthiazole
  参考文献：
  名称：

  新型噻唑类游离脂肪酸受体1激动剂用于2型糖尿病的设计，合成及构效关系研究

  摘要：

  游离脂肪酸受体1（FFA1 / GPR40）作为治疗2型糖尿病的新靶标已引起人们的关注。相对较高的分子量和亲脂性阻碍了包括FAK1激动剂在内的数个系列的FFA1激动剂（由于对肝毒性的担忧而在III期研究中终止的最先进的化合物）。为了通过降低亲脂性来开发具有低肝毒性风险的有效FFA1激动剂，TAK-875的中间苯基被11个极性五元杂芳族化合物所取代。随后，对SAR的系统探索和分子建模的应用导致了化合物44的鉴定，它是一种出色的FFA1激动剂，在正常和2型糖尿病小鼠中均具有强大的降血糖作用，即使在两倍摩尔的TAK-875剂量下也具有低血糖风险和肝毒性。同时，指出了两个重要发现。首先，我们的噻唑系列中的甲基占据了一个小的疏水亚口袋，与TAK-875没有相互作用。此外，激动活性显示与噻唑核心和末端苯环之间的二面角具有良好的相关性。这些结果促进了对配体结合口袋的了解，并可能有助于设计更有希望的FFA1激动剂。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2016.02.040
• 作为产物：
  描述：

  间氟苯甲酰胺 在 劳森试剂 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 为溶剂， 反应 10.0h， 生成 ethyl 2-(3-fluorophenyl)-4-methylthiazole-5-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  新型噻唑类游离脂肪酸受体1激动剂用于2型糖尿病的设计，合成及构效关系研究

  摘要：

  游离脂肪酸受体1（FFA1 / GPR40）作为治疗2型糖尿病的新靶标已引起人们的关注。相对较高的分子量和亲脂性阻碍了包括FAK1激动剂在内的数个系列的FFA1激动剂（由于对肝毒性的担忧而在III期研究中终止的最先进的化合物）。为了通过降低亲脂性来开发具有低肝毒性风险的有效FFA1激动剂，TAK-875的中间苯基被11个极性五元杂芳族化合物所取代。随后，对SAR的系统探索和分子建模的应用导致了化合物44的鉴定，它是一种出色的FFA1激动剂，在正常和2型糖尿病小鼠中均具有强大的降血糖作用，即使在两倍摩尔的TAK-875剂量下也具有低血糖风险和肝毒性。同时，指出了两个重要发现。首先，我们的噻唑系列中的甲基占据了一个小的疏水亚口袋，与TAK-875没有相互作用。此外，激动活性显示与噻唑核心和末端苯环之间的二面角具有良好的相关性。这些结果促进了对配体结合口袋的了解，并可能有助于设计更有希望的FFA1激动剂。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2016.02.040

文献信息

• Discovery of phenylsulfonyl acetic acid derivatives with improved efficacy and safety as potent free fatty acid receptor 1 agonists for the treatment of type 2 diabetes
  作者：Zheng Li、Chunxia Liu、Xue Xu、Qianqian Qiu、Xin Su、Yuxuan Dai、Jianyong Yang、Huilan Li、Wei Shi、Chen Liao、Miaobo Pan、Wenlong Huang、Hai Qian

  DOI：10.1016/j.ejmech.2017.07.001

  日期：2017.9

  structure-activity relationship study based on the previleged scaffolds led to the discovery of 2-(4-[(2'-chloro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)methoxy]phenyl)sulfonyl}acetic acid (compound 20), which showed a better balance than compound 2 in terms of physicochemical properties, cytotoxicity profiles and pharmacokinetic properties. Subsequent in vivo studies demonstrated that compound 20 robustly improves the

  游离脂肪酸受体1（FFA1）已成为介导葡萄糖刺激的胰岛素分泌的有吸引力的抗糖尿病靶标。已经报道了几种FFA1激动剂，但是其中许多具有较高的亲脂性和/或分子量。在这里，我们描述了具有减少化合物2相关的亲脂性，细胞毒性和β-氧化的多重优势的砜-羧酸部分的鉴定。基于旧支架的进一步结构-活性关系研究导致发现了2-（（4-[（2'-氯-[1,1'-联苯] -3-基）甲氧基]苯基]磺酰基}乙酸（化合物20），显示出比化合物2更好的平衡在理化性质，细胞毒性特征和药代动力学性质方面。随后的体内研究表明，化合物20在正常模型和2型糖尿病模型中均能显着提高葡萄糖耐量，且无低血糖风险。与TAK-875诱发肝毒性的高风险相比，即使在较高剂量下，在化合物20的慢性毒性研究中也没有观察到明显的不良反应，例如肝和肾毒性。
• Microwave Assisted Synthesis and Antimicrobial Activity of Novel 1,3,4-Thiadiazoles and 1,2,4-Triazoles Derived from 2-(3-Fluorophenyl)-4-methylthiazole-5-carbohydrazide
  作者：S. G. Dengale、B. K. Karale、H. N. Akolkar、N. R. Darekar、K. K. Deshmukh

  DOI：10.1134/s1070363219070259

  日期：2019.7

  4-triazole-3-triiol, accordingly. Structures of the synthesized compounds are confirmed by IR, 1H, and 13C NMR, and mass spectra. All products are tested in vitro for their antibacterial and antifungal activity.

  由2-（3-氟苯基）-4-甲基噻唑-5合成前体2-[2-（3-氟苯基）-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]羰基} -N-苯基肼甲硫基酰胺。 -碳酰肼和异硫氰酸芳基酯。在碱性或酸性条件下对前体进行MW辐射，导致环化产物5- [2-（3-氟苯基）-4-甲基噻唑-5-基] -N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺或5- [2-（3-氟苯基）-4-甲基噻唑-5-基] -4-苯基-4 H -1,2,4-三唑-3-三醇。合成的化合物的结构通过IR，1 H和13 C NMR以及质谱确认。所有产品均经过体外测试以测试其抗菌和抗真菌活性。
• Design, synthesis and Structure–activity relationship studies of new thiazole-based free fatty acid receptor 1 agonists for the treatment of type 2 diabetes
  作者：Zheng Li、Qianqian Qiu、Xue Xu、Xuekun Wang、Lei Jiao、Xin Su、Miaobo Pan、Wenlong Huang、Hai Qian

  DOI：10.1016/j.ejmech.2016.02.040

  日期：2016.5

  The free fatty acid receptor 1 (FFA1/GPR40) has attracted interest as a novel target for the treatment of type 2 diabetes. Several series of FFA1 agonists including TAK-875, the most advanced compound terminated in phase III studies due to concerns about liver toxicity, have been hampered by relatively high molecular weight and lipophilicity. Aiming to develop potent FFA1 agonists with low risk of

  游离脂肪酸受体1（FFA1 / GPR40）作为治疗2型糖尿病的新靶标已引起人们的关注。相对较高的分子量和亲脂性阻碍了包括FAK1激动剂在内的数个系列的FFA1激动剂（由于对肝毒性的担忧而在III期研究中终止的最先进的化合物）。为了通过降低亲脂性来开发具有低肝毒性风险的有效FFA1激动剂，TAK-875的中间苯基被11个极性五元杂芳族化合物所取代。随后，对SAR的系统探索和分子建模的应用导致了化合物44的鉴定，它是一种出色的FFA1激动剂，在正常和2型糖尿病小鼠中均具有强大的降血糖作用，即使在两倍摩尔的TAK-875剂量下也具有低血糖风险和肝毒性。同时，指出了两个重要发现。首先，我们的噻唑系列中的甲基占据了一个小的疏水亚口袋，与TAK-875没有相互作用。此外，激动活性显示与噻唑核心和末端苯环之间的二面角具有良好的相关性。这些结果促进了对配体结合口袋的了解，并可能有助于设计更有希望的FFA1激动剂。
• Discovery of first-in-class thiazole-based dual FFA1/PPARδ agonists as potential anti-diabetic agents
  作者：Zheng Li、Yueming Chen、Zongtao Zhou、Liming Deng、Yawen Xu、Lijun Hu、Bing Liu、Luyong Zhang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.12.069

  日期：2019.2

  The free fatty acid receptor 1 (FFA1 or GPR40) and peroxisome proliferator-activated receptor delta (PPAR delta) have attracted a lot of attention due to their role in promoting insulin secretion and sensibility, respectively, which are two major features of diabetes. Therefore, the dual FFA1/PPAR delta agonists would increase insulin secretion and sensibility by FFA1 and PPAR delta activation. In this study, we hybrid FFA1 agonist AM-4668 with PPAR delta agonist GW501516, leading to the identification of orally bioavailable dual agonist 32, which revealed high selectivity over other PPAR delta. Moreover, compound 32 exhibited good pharmacokinetic profiles with high plasma concentration, sustained half-life and low clearance in vivo. During the hypoglycemic test, a dual agonist 32 enhanced the tolerance of ob/ob mice for glucose loading in a dose-dependent manner. Our results suggest that dual FFA1/PPAR delta agonist could be a valuable therapy for type 2 diabetes. (C) 2018 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.