(2Z,3E)-5'-fluoro-3-(hydroxyimino)-[2,3'-biindolinylidene]-2'-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: (2Z,3E)-5'-fluoro-3-(hydroxyimino)-[2,3'-biindolinylidene]-2'-one
• 英文别名: 5'-fluoro-1H,1'H-[2,3']biindolylidene-3,2'-dione-3-oxime
• 化学式: C₁₆H₁₀FN₃O₂
• 分子量: 295.273
• InChiKey: RJIBTAMXAXHIAN-WAVHTBQISA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.79
• 重原子数：
  22.0
• 可旋转键数：
  0.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  73.72
• 氢给体数：
  3.0
• 氢受体数：
  4.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2Z,3E)-5'-fluoro-3-(hydroxyimino)-[2,3'-biindolinylidene]-2'-one 在 三乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 (2Z,3E)-5′-fluoro-3-((2-(piperidin-1-yl)ethoxy)imino)-[2,3′-biindolinylidene]-2′-one hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  口服活性靛玉红3'-肟衍生物作为急性髓性白血病有效的1型FLT3抑制剂的发现。

  摘要：

  FMS样受体酪氨酸激酶3（FLT3）在急性白血病细胞上表达，并与大多数急性髓细胞白血病（AML）患者的造血细胞存活，增殖和分化有关。尽管在靶向FLT3的小分子药物的开发方面取得了新的成就，但仍存在与激酶选择性和某些FLT3突变形式的进展有关的医疗需求尚未得到满足。在这里，我们描述了从结构-活性关系（SAR）研究中发现的新型口服可用的1型FLT3抑制剂，以研究具有生物学和药代动力学特性的靛玉红衍生物作为AML的潜在治疗剂。SAR探索为FLT3和MV4-11细胞有效抑制活性的关键取代基提供了重要的结构见解。最优化的抑制剂（36）的图谱显示，其对FLT3和FLT3 / D835Y的IC50值分别为0.87和0.32 nM，同时对MV4-11和FLT3 / D835Y表达的MOLM14细胞具有有效的抑制作用，GI50值为1.0和1.87分别为nM。在42.6％的高口服生物利用度下，化合物36通过在小鼠异种移植模型中每天口服一次20

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112205
• 作为产物：
  描述：

  5-氟靛红 在 吡啶 、 盐酸羟胺 、 sodium carbonate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 (2Z,3E)-5'-fluoro-3-(hydroxyimino)-[2,3'-biindolinylidene]-2'-one
  参考文献：
  名称：

  双吲哚衍生物作为抗 Tousled 样激酶的抗癌剂的设计、合成和生物学评价

  摘要：

  本研究介绍了双吲哚分子作为抗 Tousled 样激酶 (TLK) 的抗癌剂的设计、合成和表征。我们表明，由与 ( N-甲基哌啶-2-基) 乙基部分连接的靛玉红-3'-肟基团组成的化合物2在体外对 TLK1 和 TLK2 具有抑制活性，并降低下游底物抗磷酸化水平。在复制细胞中沉默功能 1 (ASF1)。化合物2的处理DNA 复制受损，S 期进程减慢，并在复制细胞中引发 DNA 损伤反应。结构优化进一步发现了六种表现出有效的 TLK 抑制活性的衍生物，并揭示了侧链含叔胺部分的重要性。此外，衍生物6、17、19和20强烈抑制三阴性乳腺癌 MDA-MB-231 细胞、非小细胞肺癌 A549 细胞和结肠直肠癌 HCT-116 细胞的生长，而正常肺成纤维细胞MRC5 和 IMR90 细胞对这些化合物的反应较低。总之，本研究将叔胺连接的靛玉红-3'-肟确定为抑制 TLK 活性的有效抗癌剂。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2021.113904

文献信息

• Indirubin Derivatives as Dual Inhibitors Targeting Cyclin-Dependent Kinase and Histone Deacetylase for Treating Cancer
  作者：Zhuoxian Cao、Fenfen Yang、Jie Wang、Zhicheng Gu、Shuxian Lin、Pan Wang、Jianxiong An、Ting Liu、Yan Li、Yongjun Li、Hening Lin、Yonglong Zhao、Bin He

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c01311

  日期：2021.10.28

  To utilize the unique scaffold of a natural product indirubin, we herein adopted the strategy of combined pharmacophores to design and synthesize a series of novel indirubin derivatives as dual inhibitors against cyclin-dependent kinase (CDK) and histone deacetylase (HDAC). Among them, the lead compound 8b with remarkable CDK2/4/6 and HDAC6 inhibitory activity of IC50 = 60.9 ± 2.9, 276 ± 22.3, 27.2

  为了利用天然产物靛玉红的独特支架，我们在此采用组合药效团的策略来设计和合成一系列新型靛玉红衍生物，作为针对细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 和组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 的双重抑制剂。其中，先导化合物8b具有显着的CDK2/4/6和HDAC6抑制活性，IC 50 = 60.9 ± 2.9、276 ± 22.3、27.2 ± 4.2和128.6 ± 0.4 nM，可有效诱导细胞凋亡和S期在几种癌细胞系中停滞。特别是化合物8b可以通过 Mcl-1/XIAP/PARP 轴阻止非小细胞肺癌细胞系 (A549) 的增殖，这与 HDAC 抑制剂和 CDK 抑制剂联合药物的独特作用模式一致。在 A549 静电复印机模型中，化合物8b显示出与其双重抑制相关的显着抗肿瘤功效。我们的数据表明，化合物8b作为单一药物可能是与 CDK 和 HDAC 抑制剂联合用于癌症治疗的有希望的候选药物。
• Design, synthesis and biological evaluation of bisindole derivatives as anticancer agents against Tousled-like kinases
  作者：Sung-Bau Lee、Ting-Yu Chang、Nian-Zhe Lee、Zih-Yao Yu、Chi-Yuan Liu、Hsueh-Yun Lee

  DOI：10.1016/j.ejmech.2021.113904

  日期：2022.1

  This study presents the design, synthesis, and characterization of bisindole molecules as anti-cancer agents against Tousled-like kinases (TLKs). We show that compound 2 composed of an indirubin-3′-oxime group linked with a (N-methylpiperidin-2-yl)ethyl moiety possessed inhibitory activity toward both TLK1 and TLK2 in vitro and diminished the phosphorylation level of the downstream substrate anti-silencing

  本研究介绍了双吲哚分子作为抗 Tousled 样激酶 (TLK) 的抗癌剂的设计、合成和表征。我们表明，由与 ( N-甲基哌啶-2-基) 乙基部分连接的靛玉红-3'-肟基团组成的化合物2在体外对 TLK1 和 TLK2 具有抑制活性，并降低下游底物抗磷酸化水平。在复制细胞中沉默功能 1 (ASF1)。化合物2的处理DNA 复制受损，S 期进程减慢，并在复制细胞中引发 DNA 损伤反应。结构优化进一步发现了六种表现出有效的 TLK 抑制活性的衍生物，并揭示了侧链含叔胺部分的重要性。此外，衍生物6、17、19和20强烈抑制三阴性乳腺癌 MDA-MB-231 细胞、非小细胞肺癌 A549 细胞和结肠直肠癌 HCT-116 细胞的生长，而正常肺成纤维细胞MRC5 和 IMR90 细胞对这些化合物的反应较低。总之，本研究将叔胺连接的靛玉红-3'-肟确定为抑制 TLK 活性的有效抗癌剂。
• Discovery of indirubin-3′-aminooxy-acetamide derivatives as potent and selective FLT3/D835Y mutant kinase inhibitors for acute myeloid leukemia
  作者：Je-Heon Lee、Ji Eun Shin、WooChan Kim、Pyeonghwa Jeong、Myung Jin Kim、Su Jin Oh、Hyo Jeong Lee、Hyun Woo Park、Sun-Young Han、Yong-Chul Kim

  DOI：10.1016/j.ejmech.2022.114356

  日期：2022.7

  Mutations in Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3) have been implicated in the pathogenesis of acute myeloid leukemia (AML) by affecting the proliferation and differentiation of hematopoietic stem and progenitor cells. Although several FLT3 inhibitors have been developed, the occurrence of secondary TKD mutations of FLT3 such FLT3/D835Y and FLT3/F691L lead to drug resistance and has become a key area of

  Fms 样酪氨酸激酶 3 (FLT3) 的突变通过影响造血干细胞和祖细胞的增殖和分化与急性髓性白血病 (AML) 的发病机制有关。尽管已经开发了几种FLT3抑制剂，但FLT3如FLT3/D835Y和FLT3/F691L等发生继发性TKD突变导致耐药性，已成为未满足医疗需求的关键领域。为了克服继发性 TKD 突变的障碍，发现了一系列新的靛玉红-3'-氨基氧基-乙酰胺衍生物作为有效和选择性的 FLT3 和 FLT3/D835Y 抑制剂，预计它们在分子中以 FLT3 的 DFG-in 活性构象结合对接研究。通过构效关系研究，最优化的化合物13a被开发为 FLT3 和 FLT3/D835Y 的强效抑制剂，IC 50值分别为 0.26 nM 和 0.18 nM，在体外也显示出非常强的抗癌活性，对几种 AML (MV4-11) 具有个位数纳摩尔的 GI 50值和 MOLM14) 和 Ba/F3 细胞系，用二级
• Synthesis and antibacterial activity studies <i>in vitro</i> of indirubin-3′-monoximes
  作者：Fen-Fen Yang、Ming-Shan Shuai、Xiang Guan、Mao Zhang、Qing-Qing Zhang、Xiao-Zhong Fu、Zong-Qin Li、Da-Peng Wang、Meng Zhou、Yuan-Yong Yang、Ting Liu、Bin He、Yong-Long Zhao

  DOI：10.1039/d2ra01035f

  日期：——

  with antibacterial activity serve as good candidates for developing novel antibacterial drugs which is very urgent and important. In this work, based on the unique scaffold of indirubin, an active ingredient of traditional Chinese medicine formulation Danggui Luhui Wan, we synthesized 29 indirubin-3′-monoximes and preliminarily evaluated their antibacterial activities. The antibacterial activity results

  多重耐药微生物病原体是一个严重的全球健康问题。具有抗菌活性的新化合物是开发新型抗菌药物的良好候选者，这是非常紧迫和重要的。本工作基于中药当归鹿汇丸活性成分靛玉红独特的支架，合成了29个靛玉红-3'-单肟，并初步评价了其抗菌活性。抗菌活性结果表明，合成的靛玉红-3′-单肟5a-5z和5aa-5ad对金黄色葡萄球菌ATCC25923表现出良好的效力（MIC = 0.4-25.6 μg mL -1 ）。其中，我们发现5-F、5-Cl和7-CF 3取代的靛玉红-3′-单肟5r 、 5s和5aa对金黄色葡萄球菌也表现出更好的抗菌效率（MIC高达0.4 μg mL -1 ）比原型天然产物靛玉红（MIC = 32 μg mL -1 ）。更重要的是，靛玉红-3'-单肟5aa与左氧氟沙星对临床多重耐药金黄色葡萄球菌具有一定的协同作用（分数抑菌浓度指数：0.375）。此外，还进行了电镜观察、PI染色、细胞外钾离子和核酸（260
• Photoprotective compositions containing malassezia-derived compounds and/or chemical analogs thereof
  申请人：Versicolor Technologies, LLC

  公开号：US11202748B2

  公开（公告）日：2021-12-21

  The present invention relates to compounds, compositions, and methods for modulating skin pigmentation and treating or preventing UV-induced skin damage, erythema, aging of the skin, sunburn, and hyperpigmentation in a subject. The compounds, compositions, and methods of the present invention generally involve Malassezia-derived compounds, including malassezin and indirubin, and/or chemical analogs thereof. Other applications of the compounds and compositions disclosed herein include, but are not limited to, improving hyperpigmentation caused by a hyperpigmentation disorder, inducing melanocyte apoptosis, and modulating arylhydrocarbon receptor (AhR) activity, melanogenesis, melanin production, melanosome biogenesis, melanosome transfer, melanocyte activity, and melanin concentration.

  本发明涉及调节皮肤色素沉着和治疗或预防紫外线引起的皮肤损伤、红斑、皮肤老化、晒伤和受试者色素沉着的化合物、组合物和方法。本发明的化合物、组合物和方法通常涉及马拉色菌衍生的化合物，包括马拉色素和靛玉红，和/或其化学类似物。本文公开的化合物和组合物的其他应用包括但不限于改善色素沉着症引起的色素沉着，诱导黑色素细胞凋亡，调节芳基烃受体（AhR）活性、黑色素生成、黑色素生成、黑色素小体生物生成、黑色素小体转移、黑色素细胞活性和黑色素浓度。