螺莫司汀 | 56605-16-4

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 烷化剂类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑烷类
• 中文名称: 螺莫司汀
• 英文名称: spiromustine
• 英文别名: 3-<2--ethyl>-5,5-pentamethylenehydantoin；spirohydantoin mustard；3-{2-[bis-(2-chloro-ethyl)-amino]-ethyl}-1,3-diaza-spiro[4.5]decane-2,4-dione；3-(2-(Bis-(2'-chloroethyl)-amino)-ethyl)-5,5-pentamethylenehydantoin；3-<2--ethyl>-5,5-pentamethylen-hydantoin；3-[2-[bis(2-chloroethyl)amino]ethyl]-1,3-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione
• CAS: 56605-16-4
• 化学式: C₁₄H₂₃Cl₂N₃O₂
• 分子量: 336.262
• InChiKey: QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  125.5°C
• 密度：
  1.3876 (rough estimate)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.86
• 拓扑面积：
  52.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

NCI172112 是一种经典的双功能烷化剂，旨在开发有效的抗中枢神经系统肿瘤药物。

体内研究

NCI172112（Spirohydantoin mustard, SHM）可能作为载体帮助穿过血脑屏障。通过向大鼠腹静脉注射 ([2-氯乙基-U-(^{14})C]NCI172112) 或 ([四氢噻唑-4-(^{14})C]NCI172112)（剂量为 3.13 mg/kg），测量尿液和粪便中的放射性累积排泄量。给药后四小时，与 ([乙基-(^{14})C]NCI172112) 相比，使用 ([四氢噻唑-4-(^{14})C]NCI172112) 处理的大鼠尿液中放射性排泄量显著增加（P<0.005）。然而，到 24 小时后，两种标记物的约 50% 剂量在尿液中被回收。放射性物质在粪便中的清除速度较慢，但其清除率对四氢噻唑-14C 物质显著更大。单次给药 ([四氢噻唑-4-(^{14})C]NCI172112) 的大鼠未发现放射性物质出现在呼出气中，而 ([乙基-(^{14})C]NCI172112) 给药后测得的放射性物质低于 1%。腹腔注射 ([^{14}C]NCI172112)(3.13 mg/kg 和 6.25 mg/kg) 后，有胆管引流的大鼠尿中的放射性清除率分别为 14.1±2.9% 和 17.5±2.1%，四氢噻唑-14C 剂量的清除率为 34.5±2.5% 和 33.1±6.3%。在大鼠（剂量为 1 mg/kg，腹静脉注射）中给药后，尿中四氢噻唑-14C 和乙基-14C 的排泄率分别为 29.4±2.7% 和 17.2±3.5%，差异显著（P<0.05）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  螺莫司汀 在 水 作用下， 以 N,N-二甲基乙酰胺 为溶剂， 生成 3-{2-[(2-Chloro-ethyl)-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethyl}-1,3-diaza-spiro[4.5]decane-2,4-dione 、 3-<2--ethyl>-5,5-pentamethylen-hydantoin
  参考文献：
  名称：

  螺乙内酰脲芥末的水解。

  摘要：

  螺乙内酰脲芥末（I）是一种经过合理设计的抗肿瘤剂，对小鼠颅内植入的肿瘤具有实质性的体内活性。但是，I的水解比盐酸麦考乙胺或美法仑（两种肠胃外施用的芥末）的水解快得多。I的水解产物通过GC-MS鉴定其甲硅烷基化衍生物。通过GLC监测，I的分解（在25度下于pH 4-6的10％二甲基乙酰胺中）是伪一级反应。I的半衰期在pH 4.0的20分钟到pH 6.0的14分钟的范围内。非离子表面活性剂增强了I的稳定性，但是在较低的pH值下这种作用减弱了，这可能是因为随着更多药物的质子化，I在胶束中的溶解度降低。几种稀释的肠胃外适合的溶剂对I的水解没有显着影响。该药物在10％脂肪乳剂系统中最稳定，其中I的10％分解时间为49 +/- 5分钟。I浓度对时间的曲线是线性的，表明在10％脂肪乳剂体系中消失是零级的。

  DOI：

  10.1002/jps.2600711106
• 作为产物：
  描述：

  3-<2--ethyl>-5,5-pentamethylen-hydantoin 以51的产率得到螺莫司汀
  参考文献：
  名称：

  J. Med. Chem. 1975, 18, 846-849

  摘要：

  DOI：

文献信息

• US4105774A
  申请人：——

  公开号：US4105774A

  公开（公告）日：1978-08-08
• US7531162B2
  申请人：——

  公开号：US7531162B2

  公开（公告）日：2009-05-12
• [EN] THERAPEUTIC BENEFIT OF SUBOPTIMALLY ADMINISTERED CHEMICAL COMPOUNDS<br/>[FR] BÉNÉFICE THÉRAPEUTIQUE DE COMPOSÉS CHIMIQUES ADMINISTRÉS DE FAÇON SOUS-OPTIMALE
  申请人：BROWN DENNIS M

  公开号：WO2014168986A1

  公开（公告）日：2014-10-16

  The present invention describes methods and compositions for improving the therapeutic efficacy of therapeutic agents previously limited by suboptimal therapeutic performance by either improving efficacy as monotherapy or reducing side effects. Such methods and compositions are particularly applicable to mustard-based alkylating agents such as uracil mustard and analogs, derivatives, or prodrugs thereof, including 6-methyluracil mustard and 6-ethyluracil mustard.
• J. Med. Chem. 1975, 18, 846-849
  作者：

  DOI：——

  日期：——
• The Hydrolysis of Spirohydantoin Mustard
  作者：K.P. Flora、J.C. Cradock、J.A. Kelleyx

  DOI：10.1002/jps.2600711106

  日期：1982.11

  Spirohydantoin mustard (I) is a rationally designed anti-tumor agent with substantial in vivo activity against intracranially implanted tumors in mice. However, hydrolysis of I was much faster than that of mechlorethamine hydrochloride or melphalan, two parenterally administered mustards. The hydrolysis products of I were identified by GC-MS of their silylated derivatives. The decomposition of I (at

  螺乙内酰脲芥末（I）是一种经过合理设计的抗肿瘤剂，对小鼠颅内植入的肿瘤具有实质性的体内活性。但是，I的水解比盐酸麦考乙胺或美法仑（两种肠胃外施用的芥末）的水解快得多。I的水解产物通过GC-MS鉴定其甲硅烷基化衍生物。通过GLC监测，I的分解（在25度下于pH 4-6的10％二甲基乙酰胺中）是伪一级反应。I的半衰期在pH 4.0的20分钟到pH 6.0的14分钟的范围内。非离子表面活性剂增强了I的稳定性，但是在较低的pH值下这种作用减弱了，这可能是因为随着更多药物的质子化，I在胶束中的溶解度降低。几种稀释的肠胃外适合的溶剂对I的水解没有显着影响。该药物在10％脂肪乳剂系统中最稳定，其中I的10％分解时间为49 +/- 5分钟。I浓度对时间的曲线是线性的，表明在10％脂肪乳剂体系中消失是零级的。