(S)-N-((S)-1-((S)-1-((R)-2-(hydroxymethyl)oxiran-2-yl)-4-methyl-1-oxopentan-2-ylamino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-4-methyl-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)pentanamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 英文名称: (S)-N-((S)-1-((S)-1-((R)-2-(hydroxymethyl)oxiran-2-yl)-4-methyl-1-oxopentan-2-ylamino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-4-methyl-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)pentanamide
• 英文别名: (2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[(2R)-2-(hydroxymethyl)oxiran-2-yl]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-4-methyl-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]-4-phenylbutanoyl]amino]pentanamide
• 化学式: C₄₀H₅₇N₅O₈
• 分子量: 735.921
• InChiKey: GJCLSMLUWFQTQP-NZTKNTHTSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  53
• 可旋转键数：
  21
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.57
• 拓扑面积：
  179
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-甲氧基乙氧基甲基氯 、 (S)-N-((S)-1-((S)-1-((R)-2-(hydroxymethyl)oxiran-2-yl)-4-methyl-1-oxopentan-2-ylamino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-4-methyl-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)pentanamide 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 24.0h， 以64%的产率得到(S)-N-((S)-1-((S)-1-((S)-2-(((2-methoxyethoxy)methoxy)methyl)-oxiran-2-yl)-4-methyl-1-oxopentan-2-ylamino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-4-methyl-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)pentanamide
  参考文献：
  名称：

  新型基于环氧酮的蛋白酶体抑制剂的开发，以克服对卡非佐米和硼替佐米的癌症耐药性。

  摘要：

  在过去的15年中，蛋白酶体抑制剂（PIs），即硼替佐米，卡非佐米（Cfz）和ixazomib，已显着改善了多发性骨髓瘤（MM）患者的总体生存率和生活质量。但是，很大一部分MM患者对PI治疗无反应。耐药性从头存在或通过长期定义尚不明确的机制经过长期治疗后获得。对临床PI耐药性缺乏清晰的了解阻碍了下一代PI药物的开发，该药物用于治疗对现有治疗不再反应的MM患者。在这里，我们通过在P1'位进行结构修饰来设计和合成新型的基于环氧酮的PI。我们显示Cfz类似物9，在其P1'处具有羟基取代基 该位置对表现出新的或获得的对Cfz的抗性的癌细胞系具有高度的细胞毒性。这些结果表明掺入P1'-靶向部分的肽环氧酮可能具有绕过与Cfz相关的耐药机制并为对Cfz耐药的患者提供其他临床选择的潜力。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01943
• 作为产物：
  描述：

  (4S)-4-(tert-butoxycarbonyl)amino-2-hydroxymethyl-6-methylhept-1-en-3-one 在 咪唑 、 四丁基氟化铵 、 双氧水 、 1-羟基苯并三唑 、 O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 苯甲腈 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 24.5h， 生成 (S)-N-((S)-1-((S)-1-((R)-2-(hydroxymethyl)oxiran-2-yl)-4-methyl-1-oxopentan-2-ylamino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-4-methyl-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)pentanamide
  参考文献：
  名称：

  新型基于环氧酮的蛋白酶体抑制剂的开发，以克服对卡非佐米和硼替佐米的癌症耐药性。

  摘要：

  在过去的15年中，蛋白酶体抑制剂（PIs），即硼替佐米，卡非佐米（Cfz）和ixazomib，已显着改善了多发性骨髓瘤（MM）患者的总体生存率和生活质量。但是，很大一部分MM患者对PI治疗无反应。耐药性从头存在或通过长期定义尚不明确的机制经过长期治疗后获得。对临床PI耐药性缺乏清晰的了解阻碍了下一代PI药物的开发，该药物用于治疗对现有治疗不再反应的MM患者。在这里，我们通过在P1'位进行结构修饰来设计和合成新型的基于环氧酮的PI。我们显示Cfz类似物9，在其P1'处具有羟基取代基 该位置对表现出新的或获得的对Cfz的抗性的癌细胞系具有高度的细胞毒性。这些结果表明掺入P1'-靶向部分的肽环氧酮可能具有绕过与Cfz相关的耐药机制并为对Cfz耐药的患者提供其他临床选择的潜力。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01943

文献信息

• Development of Novel Epoxyketone-Based Proteasome Inhibitors as a Strategy To Overcome Cancer Resistance to Carfilzomib and Bortezomib
  作者：Min Jae Lee、Deepak Bhattarai、Jisu Yoo、Zach Miller、Ji Eun Park、Sukyeong Lee、Wooin Lee、James J. Driscoll、Kyung Bo Kim

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01943

  日期：2019.5.9

  synthesized novel epoxyketone-based PIs by structural modifications at the P1' site. We show that a Cfz analog, 9, harboring a hydroxyl substituent at its P1' position was highly cytotoxic against cancer cell lines displaying de novo or acquired resistance to Cfz. These results suggest that peptide epoxyketones incorporating P1'-targeting moieties may have the potential to bypass resistance mechanisms

  在过去的15年中，蛋白酶体抑制剂（PIs），即硼替佐米，卡非佐米（Cfz）和ixazomib，已显着改善了多发性骨髓瘤（MM）患者的总体生存率和生活质量。但是，很大一部分MM患者对PI治疗无反应。耐药性从头存在或通过长期定义尚不明确的机制经过长期治疗后获得。对临床PI耐药性缺乏清晰的了解阻碍了下一代PI药物的开发，该药物用于治疗对现有治疗不再反应的MM患者。在这里，我们通过在P1'位进行结构修饰来设计和合成新型的基于环氧酮的PI。我们显示Cfz类似物9，在其P1'处具有羟基取代基 该位置对表现出新的或获得的对Cfz的抗性的癌细胞系具有高度的细胞毒性。这些结果表明掺入P1'-靶向部分的肽环氧酮可能具有绕过与Cfz相关的耐药机制并为对Cfz耐药的患者提供其他临床选择的潜力。