5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yloxy)-4-isopropyl-2-methoxybenzenesulfonamide citrate | 2310299-91-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: 5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yloxy)-4-isopropyl-2-methoxybenzenesulfonamide citrate
• 英文别名: 5-((2,4-diaminopyrimidin-5-yl)oxy)-4-isopropyl-2-methoxybenzenesulfonamide citrate salt；gefapixant citrate；MK-7264；Gefapixant citrate；5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yl)oxy-2-methoxy-4-propan-2-ylbenzenesulfonamide;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid
• CAS: 2310299-91-1
• 化学式: C₆H₈O₇*C₁₄H₁₉N₅O₄S
• 分子量: 545.527
• InChiKey: AIJVJYUOMCRFOE-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.04
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  297
• 氢给体数：
  7
• 氢受体数：
  16

制备方法与用途

柠檬酸吉非哌嗪是一种口服有效的嘌呤能P2X3受体(P2X3R)拮抗剂，与重组hP2X3同源三聚体相比，其IC50值约为30 nM，在hP2X2/3异源三聚体受体上则为100-250 nM。柠檬酸吉非哌嗪可用于慢性咳嗽和膝骨关节炎的研究[1][2][3]。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  L-赖氨酸 、 5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yloxy)-4-isopropyl-2-methoxybenzenesulfonamide citrate 反应 24.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  [EN] SOLID STATE FORMS OF GEFAPIXANT AND PROCESS FOR PREPARATION THEREOF
  [FR] FORMES À L'ÉTAT SOLIDE DE GEFAPIXANT ET LEUR PROCÉDÉ DE PRÉPARATION

  摘要：

  本公开涵盖Gefapixant的固态形式，其中包括Gefapixant的结晶多形、盐或共晶体，以及其制备方法和制备的药物组合物。

  公开号：

  WO2022060945A1
• 作为产物：
  描述：

  5-(2-异丙基-4-甲氧基苯氧基)嘧啶-2,4-二胺 在 氯磺酸 、 羟基乙酸 作用下， 以 甲醇 、 异丙醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 15.5h， 生成 5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yloxy)-4-isopropyl-2-methoxybenzenesulfonamide citrate
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL PROCESS FOR SYNTHESIS OF A PHENOXY DIAMINOPYRIMIDINE COMPOUND
  [FR] NOUVEAU PROCÉDÉ DE SYNTHÈSE D'UN COMPOSÉ PHÉNOXY DIAMINOPYRIMIDINE

  摘要：

  本文披露了一种制备化合物A游离碱，即5-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)氧基)-4-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺，以及化合物A柠檬酸盐的新工艺，具有简化的化学过程和高总产率：化合物A。在一种实施例中，从起始物质2-异丙基苯酚到化合物A柠檬酸盐的总产率大于50%。在另一种实施例中，总产率大于60%。本文还披露了化合物A的新盐和溶剂化合物。

  公开号：

  WO2019209607A1

文献信息

• Development of a Green and Sustainable Manufacturing Process for Gefapixant Citrate (MK-7264). Part 6: Development of an Improved Commercial Salt Formation Process
  作者：Kevin M. Maloney、Si-Wei Zhang、Anne E. Mohan、Alfred Y. Lee、Patrick Larpent、Hong Ren、Guy R. Humphrey、Richard Desmond、Michael DiBenedetto、Wenjun Liu、Ivan H. Lee、Eric Sirota、Michael J. Di Maso、Embarek Alwedi、Siqing Song、Hsieh Yao D. Chang

  DOI：10.1021/acs.oprd.0c00260

  日期：2020.11.20

  The development of a sustainable commercial salt formation process for gefapixant citrate (MK-7264), an investigational new P2X3 antagonist for the treatment of chronic cough, is described. Due to the low solubility of the gefapixant free base, the first-generation process for citrate salt formation was a slurry-to-slurry process with poor quality control, wherein impurities were not well rejected

  描述了柠檬酸吉法匹沙星（MK-7264）（一种用于研究慢性咳嗽的新型P2X3拮抗剂）的可持续商业盐形成工艺的开发。由于gefapixant游离碱的溶解度低，形成柠檬酸盐的第一代工艺是质量控制较差的浆液工艺，其中杂质不能很好地被排斥，未反应的游离碱经常残留在生产的柠檬酸盐中。克服了这些不足，从均相溶液中控制结晶的发展因溶解度限制和令人生畏的固态形态而变得复杂。在此，我们报告了针对此问题的新颖解决方案，其中游离碱被瞬时转化为高度溶解的乙醇酸盐，从而能够完全溶解，通过盐复分解，高产率地产生最终柠檬酸盐的直接结晶。通过在乙醇酸盐上进行全面的多晶型物筛选，并证明其与所需柠檬酸盐相比的亚稳定性，可以确保可靠的结晶控制。此外，通过彻底了解其稳定性区域，发现了与柠檬酸盐有关的与工艺相关的溶剂化物，并使其降低了风险。利用该信息，利用盐复分解共进料工艺可以实现具有稳健的晶型和纯度控制的第二代工艺成盐，与第一代
• [EN] CRYSTALLINE SALTS AND POLYMORPHS OF A P2X3 ANTAGONIST<br/>[FR] SELS CRISTALLINS ET POLYMORPHES D'UN ANTAGONISTE DE P2X3
  申请人：AFFERENT PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2018118668A1

  公开（公告）日：2018-06-28

  Provided are novel salts and polymorphs of 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloxy)-4-isopropyl-2-methoxy-benzenesulfonamide, which are potentially useful for modulating a condition mediated by a P2X3 or P2X2/3 receptor. Also provided are pharmaceutical formulations and methods of administration and dosing of these salts and polymorphs to subjects in need thereof.

  提供了5-(2,4-二氨基嘧啶-5-氧基)-4-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺的新型盐和多型体，这些化合物可能对通过P2X3或P2X2/3受体介导的疾病起调节作用。还提供了这些盐和多型体的药物配方、给药方法和剂量方法，用于治疗需要的受试者。
• [EN] NOVEL PROCESS FOR SYNTHESIS OF A PHENOXY DIAMINOPYRIMIDINE COMPOUND<br/>[FR] NOUVEAU PROCÉDÉ DE SYNTHÈSE D'UN COMPOSÉ PHÉNOXY DIAMINOPYRIMIDINE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2019209607A1

  公开（公告）日：2019-10-31

  Disclosed herein is a novel process for preparing Compound A free base, 5-((2,4-diaminopyrimidin-5-yl)oxy)-4-isopropyl-2-methoxybenzenesulfonamide, and a citrate salt of Compound A with simplified chemistry and a high overall yield: Compound A. In one embodiment, the overall yield from the starting material 2-isopropylphenol to Compound A citrate salt is greater than 50%. In another embodiment, the overall yield is greater than 60%. Also disclosed herein are novel salts and solvates of Compound A.

  本文披露了一种制备化合物A游离碱，即5-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)氧基)-4-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺，以及化合物A柠檬酸盐的新工艺，具有简化的化学过程和高总产率：化合物A。在一种实施例中，从起始物质2-异丙基苯酚到化合物A柠檬酸盐的总产率大于50%。在另一种实施例中，总产率大于60%。本文还披露了化合物A的新盐和溶剂化合物。
• [EN] SOLID STATE FORMS OF GEFAPIXANT AND PROCESS FOR PREPARATION THEREOF<br/>[FR] FORMES À L'ÉTAT SOLIDE DE GEFAPIXANT ET LEUR PROCÉDÉ DE PRÉPARATION
  申请人：TEVA PHARMACEUTICALS INT GMBH

  公开号：WO2022060945A1

  公开（公告）日：2022-03-24

  The present disclosure encompasses solid state forms of Gefapixant, in embodiments crystalline polymorphs or salts or co-crystals of Gefapixant, processes for preparation thereof, and pharmaceutical compositions thereof.

  本公开涵盖Gefapixant的固态形式，其中包括Gefapixant的结晶多形、盐或共晶体，以及其制备方法和制备的药物组合物。