3-氟-5-((7-(甲基磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苯甲腈 | 1672665-55-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 3-氟-5-((7-(甲基磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苯甲腈
• 英文名称: 3-fluoro-5-(7-methylsulfonyl-1-oxoindan-4-yl)oxybenzonitrile
• 英文别名: 3-fluoro-5-((7-(methylsulfonyl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy)benzonitrile；3-fluoro-5-[(7-methylsulfonyl-1-oxo-2,3-dihydroinden-4-yl)oxy]benzonitrile
• CAS: 1672665-55-2
• 化学式: C₁₇H₁₂FNO₄S
• 分子量: 345.351
• InChiKey: XGYIJGDJXHHLNZ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  92.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-氟-5-((7-(甲基磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苯甲腈 在 甲酸 、 Noyori's catalyst 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以83%的产率得到3-fluoro-5-[(1R)-1-hydroxy-7-methylsulfonyl-indan-4-yl]oxy-benzonitrile
  参考文献：
  名称：

  3-[(1S,2S,3R)-2,3-Difluoro-1-hydroxy-7-methylsulfonylindan-4-yl]oxy-5-fluorobenzonitrile (PT2977), a Hypoxia-Inducible Factor 2α (HIF-2α) Inhibitor for the Treatment of Clear Cell Renal Cell Carcinoma

  摘要：

  The hypoxia-inducible factor 2 alpha (HIF-2 alpha) is a key oncogenic driver in clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). Our first HIF-2 alpha inhibitor PT2385 demonstrated promising proof of concept clinical activity in heavily pretreated advanced ccRCC patients. However, PT2385 was restricted by variable and dose-limited pharmacokinetics resulting from extensive metabolism of PT2385 to its glucuronide metabolite. Herein we describe the discovery of second-generation HIF-2 alpha inhibitor PT2977 with increased potency and improved pharmacokinetic profile achieved by reduction of phase 2 metabolism. Structural modification by changing the geminal difluoro group in PT2385 to a vicinal difluoro group resulted in enhanced potency, decreased lipophilicity, and significantly improved pharmacokinetic properties. In a phase 1 dose-escalation study, the clinical pharmacokinetics for PT2977 supports the hypothesis that attenuating the rate of glucuronidation would improve exposure and reduce variability in patients. Early evidence of clinical activity shows promise for PT2977 in the treatment of ccRCC.

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00719
• 作为产物：
  描述：

  3-氟-5-溴苯酚 在 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 cesium bicarbonate 、 4-甲基苯磺酸吡啶 、 锌 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 为溶剂， 反应 9.0h， 生成 3-氟-5-((7-(甲基磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苯甲腈
  参考文献：
  名称：

  [EN] METHODS OF REDUCING INFLAMMATION OF THE DIGESTIVE SYSTEM WITH INHIBITORS OF HIF-2-ALPHA
  [FR] PROCÉDÉS DE RÉDUCTION DE L'INFLAMMATION DU SYSTÈME DIGESTIF À L'AIDE D'INHIBITEURS DE HIF-2-ALPHA

  摘要：

  本公开提供了一种减少消化系统炎症的方法，适用于需要的对象，包括患有炎症性肠病的对象。同时还提供了用于这些方法的组合物。

  公开号：

  WO2019191227A1

文献信息

• COMBINATION THERAPY OF A HIF-2-ALPHA INHIBITOR AND AN IMMUNOTHERAPEUTIC AGENT AND USES THEREOF
  申请人：PELOTON THERAPEUTICS, INC.

  公开号：US20180140569A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention provides methods and pharmaceutical compositions for treating proliferative disorders. The method involves step of administering to said subject a HIF-2alpha inhibitor and an immunotherapeutic agent.

  本发明提供了治疗增殖性疾病的方法和药物组合物。该方法涉及向所述受试者施用HIF-2alpha抑制剂和免疫治疗药物的步骤。
• [EN] ARYL ETHERS AND USES THEREOF<br/>[FR] ARYLÉTHERS ET UTILISATIONS DE CEUX-CI
  申请人：PELOTON THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2015035223A1

  公开（公告）日：2015-03-12

  The present disclosure relates to HIF-2α inhibitors and methods of making and using them for treating cancer. Certain compounds were potent in HIF-2α scintillation proximity assay, luciferase assay, and VEGF ELISA assay, and led to tumor size reduction and regression in 786-O xenograft bearing mice in vivo.

  本公开涉及HIF-2α抑制剂及其制备和用于治疗癌症的方法。某些化合物在HIF-2α闪烁近距离法、荧光素酶法和VEGF ELISA法中表现出强效，导致786-O异种移植瘤小鼠体内肿瘤大小减小和回归。
• [EN] COMPOSITIONS FOR USE IN TREATING PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION<br/>[FR] COMPOSITIONS UTILISÉES POUR TRAITER L'HYPERTENSION ARTÉRIELLE PULMONAIRE
  申请人：PELOTON THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2016145032A1

  公开（公告）日：2016-09-15

  The present disclosure provides methods of treating pulmonary arterial hypertension (PAH) in a subject in need thereof. Compositions for use in these methods are also provided.

  本公开提供了治疗需要的受试者肺动脉高压（PAH）的方法。还提供了用于这些方法的组合物。
• [EN] COMPOSITIONS FOR USE IN TREATING GLIOBLASTOMA<br/>[FR] COMPOSITIONS S'UTILISANT DANS LE TRAITEMENT DU GLIOBLASTOME
  申请人：PELOTON THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2016145045A1

  公开（公告）日：2016-09-15

  The present disclosure provides methods of treating glioblastoma multiform (GBM) in a subject in need thereof. Compositions for use in these methods are also provided.

  本公开提供了治疗需要的受试者患有多形性胶质母细胞瘤（GBM）的方法。同时还提供了用于这些方法的组合物。
• Design and Activity of Specific Hypoxia-Inducible Factor-2α (HIF-2α) Inhibitors for the Treatment of Clear Cell Renal Cell Carcinoma: Discovery of Clinical Candidate (<i>S</i>)-3-((2,2-Difluoro-1-hydroxy-7-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-1<i>H</i>-inden-4-yl)oxy)-5-fluorobenzonitrile (PT2385)
  作者：Paul M. Wehn、James P. Rizzi、Darryl D. Dixon、Jonas A. Grina、Stephen T. Schlachter、Bin Wang、Rui Xu、Hanbiao Yang、Xinlin Du、Guangzhou Han、Keshi Wang、Zhaodan Cao、Tzuling Cheng、Robert M. Czerwinski、Barry S. Goggin、Heli Huang、Megan M. Halfmann、Melissa A. Maddie、Emily L. Morton、Sarah R. Olive、Huiling Tan、Shanhai Xie、Tai Wong、John A. Josey、Eli M. Wallace

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01196

  日期：2018.11.8

  Highlights include the use of a putative n → π*Ar interaction to guide early analog design, the conformational restriction of an essential hydroxyl moiety, and the remarkable impact of fluorination near the hydroxyl group. Evaluation of select compounds from two structural classes in a sequence of PK/PD, efficacy, PK, and metabolite profiling identified 10i (PT2385, luciferase EC50 = 27 nM) as the clinical

  HIF-2α是HIF转录因子家族的成员，是透明细胞肾细胞癌（ccRCC）等癌症的关键致癌驱动因素。这些癌症的标志性特征是HIF-2α蛋白的过度积累，通常是由于E3连接酶VHL（von Hippel–Lindau）失活所致。本文中，我们公开了基于结构的药物设计（SBDD）方法，最终确定了PT2385，这是第一个进入临床试验的HIF-2α拮抗剂。亮点包括使用假定的n→π* Ar相互作用来指导早期类似物设计，基本羟基部分的构象限制以及靠近羟基的氟化作用所产生的显着影响。评估从PK / PD，功效，PK和代谢物谱分析的序列中两个结构类别中选择的化合物10i（PT2385，荧光素酶EC 50 = 27 nM）作为临床候选药物。最后，回顾性晶体学分析描述了有效拮抗所必需的结构扰动。