阿帕鲁胺 | 956104-40-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 内分泌及激素(Endocrinology & Hormones)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑烷类
• 中文名称: 阿帕鲁胺
• 中文别名: 阿帕鲁他胺；阿帕他胺
• 英文名称: Apalutamide
• 英文别名: ARN-509；4-[7-(6-cyano-5-trifluoromethylpyridin-3-yl)-8-oxo-6-thioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-yl]-2-fluoro-N-methylbenzamide；4-[7-[6-cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-8-oxo-6-sulfanylidene-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-yl]-2-fluoro-N-methylbenzamide；erleada；4-(7-(6-cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-8-oxo-6-thioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-yl)-2-fluoro-N-methylbenzamide
• CAS: 956104-40-8
• 化学式: C₂₁H₁₅F₄N₅O₂S
• 分子量: 477.442
• InChiKey: HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.59±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥23.85 mg/mL；不溶于水；乙醇中≥7.33 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  121
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

ADMET

代谢

阿帕鲁胺主要通过CYP2C8和CYP3A4介导的代谢转化为其药理活性的代谢物，N-去甲基阿帕鲁胺。CYP2C8和CYP3A4在阿帕鲁胺总代谢中的贡献大约为单次给药后的58%和13%，但在稳态时分别变化为40%和37%【FDA标签】。阿帕鲁胺对CYP3A4介导代谢的自身诱导可能解释了在稳态时CYP3A4酶活性的增加。基于系统暴露、相对效力和药代动力学特性，N-去甲基阿帕鲁胺可能对阿帕鲁胺的临床活性有所贡献【FDA标签】。

Apalutamide primarily undergoes CYP2C8 and CYP3A4-mediated metabolism to its pharmacologically active metabolite, N-desmethyl apalutamide. The contribution of CYP2C8 and CYP3A4 in the total metabolism of apalutamide is approximately 58% and and 13% following single dose but changes to 40% and 37%, respectively at steady-state [FDA Label]. The auto-induction of CYP3A4-mediated metabolism by apalutamide may explain the increase in CYP3A4 enzymatic activity at steady-state. Based on systemic exposure, relative potency, and pharmacokinetic properties, N-desmethyl apalutamide likely contributed to the clinical activity of apalutamide [FDA Label].

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在阿帕鲁胺的上市前控制性试验中，血清转氨酶升高并不常见，通常是暂时性和轻微的，不需要调整剂量。在上市前注册试验中没有报道因阿帕鲁胺引起的临床明显肝损伤和黄疸，产品标签中也没有提到作为不良事件。自从阿帕鲁胺获得批准和广泛临床使用以来，没有发表或描述与其使用相关的黄疸性肝毒性的临床特征。其他雄激素受体阻滞剂，如氟他胺和非那雄胺，曾与罕见的肝炎样肝损伤和黄疸有关，这些情况可能严重甚至致命。尽管如此，阿帕鲁胺并未有过此类描述，但其使用经验有限。因此，如果阿帕鲁胺确实导致临床明显的肝损伤，那么这种情况一定非常罕见。

In prelicensure controlled trials of apalutamide, serum aminotransferase elevations were uncommon and generally transient and mild, not requiring dose modification. Clinically apparent liver injury with jaundice attributable to apalutamide was not reported in the preregistration trials and is not mentioned as an adverse event in the product label. Since the approval and general clinical use of apalutamide, there have been no publications or descriptions of the clinical features of hepatotoxicity with jaundice associated with its use. Other androgen receptor blockers, such as flutamide and bicalutamide, have been linked to rare cases of hepatitis-like liver injury with jaundice that can be severe and even fatal. Such cases have not been described with apalutamide, but clinical experience with its use has been limited. Thus, clinically apparent liver injury due to apalutamide must be rare, if it occurs at all.

来源:LiverTox

毒理性

• 毒性总结

过量情况下，停止使用阿帕鲁胺并进行一般支持性治疗，直到临床毒性降低或解决[FDA 标签]。目前还没有已知或可用的解毒剂来对抗这种药物的过量。阿帕鲁胺在细菌反向突变（Ames）试验中没有表现出致突变性，在体外染色体畸变试验或体内大鼠骨髓微核试验或体内大鼠 Comet 试验中也没有表现出基因毒性。该药物的致癌潜力尚未评估。在雄性大鼠和狗的重复剂量毒性研究中，观察到前列腺和精囊萎缩、无精子症/少精子症、管状退化以及生殖系统中间质细胞的增生或肥大，剂量是人类暴露量的0.9-1.4倍（基于AUC[FDA 标签]）。在一项雄性大鼠的生育研究中，观察到在≥ 25 mg/kg/天的剂量下给药4周后，精子浓度和活力降低，异常精子形态增加，交配和生育率降低，以及次级性腺和附睾的重量减轻[FDA 标签]。

In the event of an overdose, discontinue apalutamide and undertake general supportive measures until clinical toxicity has been diminished or resolved [FDA Label]. No antidote is currently known of or available for counteracting overdoses of this agent. Apalutamide was not shown to be mutagenic in the bacterial reverse mutation (Ames) assay and was not genotoxic in either in vitro chromosome aberration assay or the in vivo rat bone marrow micronucleus assay or the in vivo rat Comet assay. The carcinogenic potential of the drug has not been evaluated. In repeat-dose toxicity studies in male rats and dogs, atrophy of the prostate gland and seminal vesicles, aspermia/hypospermia, tubular degeneration and/or hyperplasia or hypertrophy of the interstitial cells in the reproductive system were observed at doses 0.9-1.4 times the human exposure based on AUC [FDA Label]. In a fertility study of male rats, a decrease in sperm concentration and motility, increased abnormal sperm morphology, lower copulation and fertility rates in addition to reduced weights of the secondary sex glands and epididymis were observed following 4 weeks of dosing at ≥ 25 mg/kg/day [FDA Label].

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

阿帕鲁胺与血浆蛋白的结合率为96%，N-去甲基阿帕鲁胺与血浆蛋白的结合率为95%，且无浓度依赖性。[FDA标签]。

Apalutamide was 96% and N-desmethyl apalutamide was 95% bound to plasma proteins with no concentration dependency [FDA Label].

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

平均绝对口服生物利用度大约为100%。达到最高血浆浓度（tmax）的中位数时间为2小时（范围：1至5小时）。高脂肪餐可能会增加中位数tmax。在推荐剂量下口服阿帕鲁肽，4周内达到稳态，最大峰浓度（Cmax）为6.0微克/毫升，药时曲线下面积（AUC）为100微克·小时/毫升[FDA标签]。阿帕鲁肽的Cmax和AUC预计会以剂量成比例的方式增加。平均峰谷比率为1.63，表明药物在血浆中的日常波动较低。主要活性代谢物N-去甲基阿帕鲁肽的Cmax为5.9微克/毫升（1.0），AUC为124微克·小时/毫升（23），在推荐剂量后的稳态下。

Mean absolute oral bioavailability was approximately 100%. Median time to achieve peak plasma concentration (tmax) was 2 hours (range: 1 to 5 hours). Median tmax may be increased with a high-fat meal. Administration of oral apalutamide at recommended dosages resulted in a steady state within 4 weeks with a maximum peak concentration (Cmax) and AUC of 6.0 mcg/mL and 100 mcg·h/mL, respectively [FDA Label]. Cmax and AUC of apalutamide is expected to increase in a dose-proportional manner. The mean mean peak-to-trough ratio was 1.63 indicating low daily fluctuations in the plasma concentrations of the drug. The major active metabolite N-desmethyl apalutamide Cmax was 5.9 mcg/mL (1.0) and AUC was 124 mcg·h/mL (23) at steady-state after the recommended dosage.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

阿帕鲁胺及其主要活性代谢物都通过肾脏和局部消除。在单次口服放射性标记的阿帕鲁胺后长达70天内，65%的剂量在尿液中回收（1.2%的剂量为未改变的阿帕鲁胺，2.7%为N-去甲基阿帕鲁胺），24%的剂量在粪便中回收（1.5%的剂量为未改变的阿帕鲁胺，2%为N-去甲基阿帕鲁胺）[FDA标签]。

Apalutamide and its main active metabolite are subject to both renal and focal elimination. Up to 70 days following a single oral administration of radiolabeled apalutamide, 65% of the dose was recovered in urine (1.2% of dose as unchanged apalutamide and 2.7% as N-desmethyl apalutamide) and 24% was recovered in feces (1.5% of dose as unchanged apalutamide and 2% as N-desmethyl apalutamide) [FDA Label].

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

阿帕鲁胺的稳态平均表观分布容积大约为276升 [FDA标签]。

The mean apparent volume of distribution at steady-state of apalutamide was approximately 276 L [FDA Label].

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

阿帕鲁胺在单次给药后的表观清除率(CL/F)为1.3 L/h，在每日一次给药达到稳态后增加至2.0 L/h。重复给药后观察到表观清除率增加，这可能是由于诱导了阿帕鲁胺自身的代谢。自诱导效应在推荐剂量下可能已达到最大，因为阿帕鲁胺在30至480毫克剂量范围内的暴露量与剂量成正比。[FDA 标签]

The CL/F of apalutamide was 1.3 L/h after single dosing and increased to 2.0 L/h at steady-state after once-daily dosing. An increase in apparent clearance (CL/F) was observed with repeat dosing, likely due to induction of apalutamide’s own metabolism. The auto-induction effect likely reached its maximum at the recommended dosage because exposure of apalutamide across the dose range of 30 to 480 mg is dose-proportional [FDA Label].

来源:DrugBank

安全信息

• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P201,P202,P281,P308+P313,P405,P260,P264,P270,P314,P501
• 危险品运输编号：
  2811
• 危险性描述：
  H361,H372
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

阿帕鲁胺概述

阿帕鲁胺（Apalutamide）是由美国加利福尼亚大学研发的一种第二代高选择性雄激素受体（AR）抑制剂。该药于2009年授权给美国Aragon制药公司。2018年2月，经美国FDA批准上市，专门用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）。

生物活性

阿帕鲁胺是一种选择性的竞争性雄激素受体抑制剂，在无细胞试验中IC50为16 nM，对前列腺癌的治疗有效。其临床研究显示，阿帕鲁胺能够显著延长非转移性去势抵抗前列腺癌患者的无转移生存期（40.5 vs 16.2个月）。

体外研究

在LNCaP/AR 前列腺癌细胞系中，阿帕鲁胺抑制了雄激素介导的多种基因表达，包括PSA和TMPRSS2。此外，它还能有效抑制R1881诱导的增殖，并通过破坏雄激素响应元件中的雄激素受体（AR）核定位来降低其浓度。

体内研究

阿帕鲁胺在携带LNCaP/AR-luc 异种移植肿瘤的小鼠模型中表现出显著的抗肿瘤作用，能够促进细胞凋亡并抑制肿瘤生长。临床研究表明，在接受前期治疗后的转移性CRPC患者中，该药安全有效，并能持续降低前列腺特异性抗原（PSA）水平。

靶点

Target	Value
Androgen Receptor (Cell-free asSAy)	16 nM

阿帕鲁胺通过靶向雄激素受体，有效抑制前列腺癌的发展。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿帕鲁胺 在 劳森试剂 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 以23%的产率得到4-[6-[6-cyano-5-(trifluoromethyl)-3-pyridyl]-5-oxo-7-thioxo-6,8-diazaspiro[3.4]octan-8-yl]-2-fluoro-N-methylbenzenecarbothioamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] SUBSTITUTED THIOHYDANTOIN DERIVATIVES AS ANDROGEN RECEPTOR ANTAGONISTS
  [FR] UTILISATION DE DÉRIVÉS DE THIOHYDANTOIN SUBSTITUÉ EN TANT QU'ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS D'ANDROGÈNES

  摘要：

  揭示了用于治疗受到一个或多个雄激素受体拮抗影响的疾病的化合物、组合物和方法。这些化合物由以下的化学式（I）表示：化学式（I）其中R1和G在此处定义。

  公开号：

  WO2017123542A1
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl (4-(7-(6-cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-8-oxo-6-thioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-yl)-2-fluorobenzoyl)(methyl)carbamate 在 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 24.0h， 以93%的产率得到阿帕鲁胺
  参考文献：
  名称：

  一种合成阿帕鲁胺及其中间体的方法及中间体

  摘要：

  本发明公开了一种Boc‑阿帕鲁胺的制备方法，包括：在催化剂催化作用下，6‑硫代‑5,7‑二氮杂螺[3.4]辛基‑8‑酮先与N‑(4‑溴‑2‑氟苯甲酰基)氨基甲酸叔丁酯反应，然后再与2‑氰基‑3‑三氟甲基‑5‑溴吡啶反应，得到Boc‑阿帕鲁胺。本发明采用6‑硫代‑5,7‑二氮杂螺[3.4]辛基‑8‑酮为底物，经过一锅法可以直接得到Boc‑阿帕鲁胺：N‑(4‑(7‑(6‑氰基‑5‑三氟甲基吡啶‑3‑基)‑8‑氧代‑6‑硫代‑5,7‑二氮杂螺[3.4]‑5‑辛基)‑2‑氟苯甲酰基)‑N‑甲基氨基甲酸叔丁酯。经过简单的脱Boc反应即可得到终产物阿帕鲁胺。工艺步骤简单，适于工业化大生产。

  公开号：

  CN112194633B

文献信息

• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF PROSTATE CARCINOMA<br/>[FR] COMPOSITIONS ET MÉTHODES DE TRAITEMENT D'UN CARCINOME DE LA PROSTATE
  申请人：PELLFICURE PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2016040896A1

  公开（公告）日：2016-03-17

  Disclosed herein are 1,4-naphthoquinone analogs, pharmaceutical compositions that include one or more of such 1,4-naphthoquinone analogs, and methods of treating and/or ameliorating diseases and/or conditions associated with a cancer, such as prostate cancer with such 1,4-naphthoquinone analogs. Also included are combination therapies wherein a 1,4-naphthoquinone analog disclosed herein, and a hormone therapy agent are provided to a subject suffering from a condition such as cancer.

  披露的是1,4-萘醌类似物，包括一个或多个这样的1,4-萘醌类似物的药物组合物，以及使用这些1,4-萘醌类似物治疗和/或改善与癌症相关的疾病和/或状况的方法，例如前列腺癌。还包括组合疗法，其中向患有癌症等状况的主体提供在本发明中披露的1,4-萘醌类似物和激素治疗剂。
• [EN] PROCESSES FOR THE PREPARATION OF A DIARYLTHIOHYDANTOIN COMPOUND<br/>[FR] PROCÉDÉS POUR LA PRÉPARATION D'UN COMPOSÉ DIARYL-THIOHYDANTOÏNE
  申请人：ARAGON PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2016100645A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  Disclosed are processes and intermediates for the preparation of compound (X), which is currently being investigated for the treatment of prostate cancer.

  披露了用于制备化合物（X）的过程和中间体，该化合物目前正在研究用于治疗前列腺癌。
• [EN] SOLID STATE FORMS OF APALUTAMIDE<br/>[FR] FORMES À L'ÉTAT SOLIDE DE L'APALUTAMIDE
  申请人：WATSON LAB INC

  公开号：WO2018112001A1

  公开（公告）日：2018-06-21

  Disclosed are solid state forms of Apalutamide and salts thereof, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions thereof.

  揭示了阿帕鲁胺的固态形式及其盐，其制备方法和药物组合物。
• [EN] SUBSTITUTED HYDANTOIN AND THIOHYDANTOIN DERIVATIVES AS ANDROGEN RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] UTILISATION DE DÉRIVÉS DE THIOHYDANTOINE ET D'HYDANTOINE SUBSTITUÉE EN TANT QU'ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS D'ANDROGÈNES
  申请人：JANSSEN PHARMACEUTICA NV

  公开号：WO2018009678A1

  公开（公告）日：2018-01-11

  Disclosed are compounds, compositions and methods for treating of disorders that are affected by the antagonism of one or more androgen receptor types. Such compounds are represented by Formula (I), wherein R1, R2a, R,2b,Z, X and Y are defined herein and G is selected (g1) or (g2).

  揭示了用于治疗受到一个或多个雄激素受体拮抗作用影响的疾病的化合物、组合物和方法。这些化合物由式(I)表示，其中R1、R2a、R2b、Z、X和Y在此定义，G选择为(g1)或(g2)。
• [EN] ANDROGEN RECEPTOR PROTEIN DEGRADERS<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION DE PROTÉINE RÉCEPTEUR DES ANDROGÈNES
  申请人：UNIV MICHIGAN REGENTS

  公开号：WO2020142228A1

  公开（公告）日：2020-07-09

  The present disclosure provides compounds represented by Formula (I): A—L—B (I), and the salts or solvates thereof, wherein A, L, and B are as defined in the specification. Compounds having Formula (I) are androgen receptor degraders useful for the treatment of cancer.

  本公开提供由化学式（I）表示的化合物：A—L—B（I），以及其盐或溶剂合物，其中A、L和B如规范中定义。具有化学式（I）的化合物是雄激素受体降解剂，用于癌症治疗。