盐酸茚洛秦 | 65043-22-3

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 抗心律失常药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 茚和异茚
• 中文名称: 盐酸茚洛秦
• 中文别名: 2-(3H-茚-4-基氧甲基)吗啉盐酸盐；2-[(1H-茚-7-基氧基)甲基]-吗啉盐酸盐；茚氯嗪
• 英文名称: 2-(7-indenyloxymethyl)-morpholine hydrochloride
• 英文别名: YM-08054-1；CI-974；indeloxazine hydrochloride；2-(7-indenyloxymethyl) morpholine hydrochloride；2-(-7-Indenyl-oxa-methyl)-morpholin-hydrochlorid；hydron;2-(3H-inden-4-yloxymethyl)morpholine;chloride
• CAS: 65043-22-3
• 化学式: C₁₄H₁₇NO₂*ClH
• mdl: MFCD00875849
• 分子量: 267.755
• InChiKey: KEBHLNDPKPIPLI-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  169-170°; mp 155-156°
• 稳定性/保质期：
  多晶形化合物：从甲醇中获得淡黄色针状结晶，熔点为169～170℃；从丙酮中得到无色针状结晶，熔点为155～156℃。 对于(+)-构型，在乙醇中结晶，熔点为112~113℃。其比旋光度为[α]₂¹⁺⁴.⁹°(C=5，甲醇)。 而对于(-)-构型，则在异丙醇中结晶，熔点为142～142.5℃。其比旋光度为[α]₂⁰⁻⁴.⁹°(C=5，甲醇)。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.02
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.428
• 拓扑面积：
  30.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险等级：
  6.1(b)
• 危险品运输编号：
  UN 3249
• 海关编码：
  2934999090
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1(b)

制备方法与用途

化学性质
多晶形化合物：从甲醇中获得淡黄色针状结晶，熔点169～170℃；从丙酮中获得无色针状结晶，熔点155～156℃。急性毒性（LD₅₀）小鼠静脉注射为47 mg/kg。（+）-构型：从乙醇中获得结晶，熔点112~113℃，[α]₂¹⁺⁴.⁹°(C=5, 甲醇)；（-）-构型：从异丙醇中获得结晶，熔点142～142.5℃，[α]₂⁰⁻⁴.⁹°(C=5, 甲醇)。

用途
作为脑功能改善剂，能够改善脑代谢、增强记忆力，并具有抗健忘、增强学习能力和脑波激活等作用。同时对低氧有保护作用，适用于治疗脑血管障碍和老年痴呆患者。

生产方法
方法1：以7-茚酚为原料，在碱催化下与氯代环氧丙烷反应得到环氧化物I。将29毫升70%氢氧化钠水溶液与2-氨基乙基硫酸氢酯(35克，0.25摩尔)混合，于50～55℃并搅拌条件下滴加化合物(I)(9.4克，0.05摩尔)在50毫升甲醇中的溶液。继续搅拌1小时后，加入50毫升70%氢氧化钠水溶液，在50～55℃下再搅拌16小时。用300毫升水稀释后，用甲苯(2×100毫升)萃取。提取液用水洗(2×100毫升)，无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，剩余的油状物减压蒸馏得6.7克粘稠油状化合物(Ⅱ)，收率58%，沸点146～156℃/67帕斯卡。该油状化合物(Ⅱ)溶于丙酮，加入5%氯化氢在异丙醇中的溶液后得到固体，经丙酮重结晶可得纯的化合物(Ⅱ)盐酸盐，熔点为143～155℃。

实际上，化合物(Ⅱ)由两种化合物组成，即盐酸茚洛秦(III)和其互变异构体(IV)，它们是由于烯键迁移而产生的。平衡比列为(Ⅲ):(Ⅳ)=2:1，并且在碱催化下进行。然而，在甲醇或丙酮中的溶解度方面，盐酸茚洛秦小于其互变异构体(Ⅳ)。当化合物(Ⅱ)悬浮时，这些比例会发生变化。例如，在少量甲醇中并有少量碱存在的情况下，比列为(III):(IV)=9.7:0.3。因此，可以利用这一特性从化合物(Ⅱ)获得高收率的盐酸茚洛秦。实例是将10克(0.037摩尔)化合物(II)的盐酸盐溶于30毫升丙酮中，并加入少量作为碱的化合物(I)(0.9克，0.0038摩尔)，在室温下剧烈搅拌24小时后过滤收集沉淀，用丙酮彻底洗涤。所得盐酸茚洛秦(9.8克)含有约3%的化合物(IV)，再用35毫升甲醇重结晶可得到7.3克非常纯净的盐酸茚洛秦，收率为73%，熔点169～170℃。从滤液中回收到的化合物(Ⅱ)仍保持为两种互变异构体的平衡组成。

方法2：这种方法可以直接生成单一的盐酸茚洛秦，但反应较为复杂。2-苄氧基苯乙醇与N-溴代琥珀酰亚胺作用下羟基被溴取代，再通过氰化钾进行氰化。脱去氧上的苄基生成2-(2-氰基乙基)苯酚，在酸性条件下分子内酯化为内酯、重排生成茚衍生物。与2-溴甲基-4-三苯甲基吗啉发生醚化反应，氢化羰基为羟基，最终在酸性条件下水解脱去消除作用，从而得到盐酸茚洛秦。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  盐酸茚洛秦 生成 (-)-indeloxazine hydrochloride; (-)-YM-08054 hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  Syntheses of (.+-.)-2-((inden-7-yloxy)methyl)morpholine hydrochloride (YM-08054, indeloxazine hydrochloride) and its derivatives with potential cerebral-activating and antidepressive properties.

  摘要：

  研究了(±)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉盐酸盐（7·HCl，YM-08054，盐酸吲哚嗪）的合成及其光学拆分为左旋和右旋异构体。采用优先结晶法从7·HCl及其互变异构体(±)-2-[(茚-4-基氧基)-甲基]吗啉盐酸盐(6·HCl)的平衡混合物中优先结晶，建立了7·HCl的实用合成方法。 ，在催化量的碱的存在下，在MeOH中。研究发现，7·HCl 及其左旋异构体 ((-)-7·HCl) 不仅具有很强的抗抑郁活性，而且具有强大的脑激活特性。还简要讨论了相关化合物的合成和药理活性。

  DOI：

  10.1248/cpb.33.3766
• 作为产物：
  描述：

  (4-苄基吗啉-2-基)甲醇 在 palladium on activated charcoal 吡啶 、 盐酸 、 lithium aluminium tetrahydride 、 氢气 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 62.0h， 生成 盐酸茚洛秦
  参考文献：
  名称：

  Syntheses of (.+-.)-2-((inden-7-yloxy)methyl)morpholine hydrochloride (YM-08054, indeloxazine hydrochloride) and its derivatives with potential cerebral-activating and antidepressive properties.

  摘要：

  研究了(±)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉盐酸盐（7·HCl，YM-08054，盐酸吲哚嗪）的合成及其光学拆分为左旋和右旋异构体。采用优先结晶法从7·HCl及其互变异构体(±)-2-[(茚-4-基氧基)-甲基]吗啉盐酸盐(6·HCl)的平衡混合物中优先结晶，建立了7·HCl的实用合成方法。 ，在催化量的碱的存在下，在MeOH中。研究发现，7·HCl 及其左旋异构体 ((-)-7·HCl) 不仅具有很强的抗抑郁活性，而且具有强大的脑激活特性。还简要讨论了相关化合物的合成和药理活性。

  DOI：

  10.1248/cpb.33.3766

文献信息

• [EN] PRODRUGS OF SECONDARY AMINE COMPOUNDS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS DE COMPOSÉS AMINE SECONDAIRES
  申请人：ALKERMES PHARMA IRELAND LTD

  公开号：WO2013088255A1

  公开（公告）日：2013-06-20

  The present invention relates to compounds of Formula (I).

  本发明涉及式(I)的化合物。
• FUNCTIONALLY-MODIFIED OLIGONUCLEOTIDES AND SUBUNITS THEREOF
  申请人：Sarepta Therapeutics, Inc.

  公开号：US20140330006A1

  公开（公告）日：2014-11-06

  Functionally-modified oligonucleotide analogues comprising modified intersubunit linkages and/or modified 3′ and/or 5′-end groups are provided. The disclosed compounds are useful for the treatment of diseases where inhibition of protein expression or correction of aberrant mRNA splice products produces beneficial therapeutic effects.

  提供了包含修改的亚单位间连接和/或修改的3'和/或5'-末端基团的功能修饰寡核苷酸类似物。所公开的化合物对于治疗需要抑制蛋白质表达或纠正异常mRNA剪接产物以产生有益治疗效果的疾病是有用的。
• [EN] SUBSTITUTED TRIAZOLOPYRIDINES<br/>[FR] TRIAZOLOPYRIDINES SUBSTITUÉES
  申请人：BAYER IP GMBH

  公开号：WO2012160029A1

  公开（公告）日：2012-11-29

  The present invention relates to substituted triazolopyridine compounds of general formula (I) : in which R1, R2, R3, R4, and R5 are as given in the description and in the claims, to methods of preparing said compounds, to pharmaceutical compositions and combinations comprising said compounds, to the use of said compounds for manufacturing a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of a disease such as tumours and proliferative diseases, as well as to intermediate compounds useful in the preparation of said compounds.

  本发明涉及通式（I）所示的取代三唑吡啶化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如描述和权利要求中所示，以及制备所述化合物的方法，包括含有所述化合物的药物组合物和组合物，用于制造用于治疗或预防肿瘤和增殖性疾病等疾病的药物组合物的所述化合物的用途，以及在制备所述化合物中有用的中间化合物。
• Prodrugs containing novel bio-cleavable linkers
  申请人：Satyam Apparao

  公开号：US20060046967A1

  公开（公告）日：2006-03-02

  The invention provides the compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising one or more compounds of formula I or intermediates thereof and one more of pharmaceutically acceptable carriers, vehicles or diluents. The invention further provides methods of preparation and methods of use of prodrugs including NO-releasing prodrugs, double prodrugs and mutual prodrugs comprising the compounds of formula I.

  本发明提供了公式(I)的化合物或其药用可接受的盐。本发明还提供了包含一个或多个公式I的化合物或其中间体以及一个或多个药用可接受的载体、车辆或稀释剂的药物组合物。本发明进一步提供了包括制备方法和使用方法在内的前药，包括释放一氧化氮的前药、双前药和相互前药，由公式I的化合物组成。
• Nitric Oxide Releasing Prodrugs of Therapeutic Agents
  申请人：SATYAM Apparao

  公开号：US20110263526A1

  公开（公告）日：2011-10-27

  The present invention relates to nitric oxide releasing prodrugs of known drugs or therapeutic agents which are represented herein as compounds of formula (I) wherein the drugs or therapeutic agents contain one or more functional groups independently selected from a carboxylic acid, an amino, a hydroxyl and a sulfhydryl group. The invention also relates to processes for the preparation of the nitric oxide releasing prodrugs (the compounds of formula (I)), to pharmaceutical compositions containing them and to methods of using the prodrugs.

  本发明涉及已知药物或治疗剂的一氧化氮释放前药，其在此处表示为式(I)的化合物，其中药物或治疗剂包含一个或多个功能基团，独立地选自羧酸、氨基、羟基和巯基。该发明还涉及制备一氧化氮释放前药（式(I)的化合物）的方法，含有它们的药物组合物以及使用这些前药的方法。