(2S)-N-[(2R)-1-[[(3S,6S,8S,12S,13R,16S,17R,20S,23S)-13-[(2S)-丁烷-2-基]-12-羟基-20-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6,17,21-三甲基-3-(2-甲基丙基)-2,5,7,10,15,19,22-七氧代-8-丙-2-基-9,18-二氧杂-1,4,14,21-四氮杂双环[21.3.0]二十六烷-16-基]氨基]-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基]-1-[(2S)-2-羟基丙酰基]-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺 | 114607-50-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 中文名称: (2S)-N-[(2R)-1-[[(3S,6S,8S,12S,13R,16S,17R,20S,23S)-13-[(2S)-丁烷-2-基]-12-羟基-20-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6,17,21-三甲基-3-(2-甲基丙基)-2,5,7,10,15,19,22-七氧代-8-丙-2-基-9,18-二氧杂-1,4,14,21-四氮杂双环[21.3.0]二十六烷-16-基]氨基]-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基]-1-[(2S)-2-羟基丙酰基]-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
• 英文名称: didemnin B
• 英文别名: (2S)-N-[(2R)-1-[[(3S,6S,8S,12S,13R,16S,17R,20S,23S)-13-[(2S)-butan-2-yl]-12-hydroxy-20-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6,17,21-trimethyl-3-(2-methylpropyl)-2,5,7,10,15,19,22-heptaoxo-8-propan-2-yl-9,18-dioxa-1,4,14,21-tetrazabicyclo[21.3.0]hexacosan-16-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-1-[(2S)-2-hydroxypropanoyl]-N-methylpyrrolidine-2-carboxamide
• CAS: 114607-50-0；128821-14-7；77327-05-0
• 化学式: C₅₇H₈₉N₇O₁₅
• 分子量: 1112.37
• InChiKey: KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N

物化性质

• 沸点：
  1274.4±65.0 °C(predicted)
• 密度：
  1.24±0.1 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(predicted)
• 溶解度：
  H2O < 0.1 (mg/mL)
• 稳定性/保质期：
  Bulk: As a bulk chemical, didemnin B is found to be stable at 25 ± 2 °C for 3 weeks. At the end of 4 weeks, approximately 2% decomposition has occurred. When stored at 45 °C, didemnin B appeared stable for 2 weeks; after this time, it slowly decomposed to an approximate 7% loss at the end of 4 weeks (HPLC). Solution: As a 6 mg/mL 50% aqueous ethanol solution at room temperature (25 ± 2 °C) didemnin B appeared stable for at least 26 hours (HPLC).

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.5
• 重原子数：
  79
• 可旋转键数：
  15
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.72
• 拓扑面积：
  288
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  15

ADMET

毒理性

• 毒性数据

毒性数据：大鼠（静脉注射）：LD50：860微克/千克

ToxicityData:Rat(iv): LD50: 860 p.g/kg

来源:NCI Investigational Drugs

毒理性

• 毒性数据

毒性数据：小鼠（静脉注射）：LD50 1530 微克/千克

ToxicityData:Mouse(iv): LD50: 1530 p.g/kg

来源:NCI Investigational Drugs

毒理性

• 毒性数据

毒性数据：狗（静脉注射）：LD50 418克/千克

ToxicityData:Dog (iv): LD50: 418 g/kg

来源:NCI Investigational Drugs

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2S)-N-[(2R)-1-[[(3S,6S,8S,12S,13R,16S,17R,20S,23S)-13-[(2S)-丁烷-2-基]-12-羟基-20-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6,17,21-三甲基-3-(2-甲基丙基)-2,5,7,10,15,19,22-七氧代-8-丙-2-基-9,18-二氧杂-1,4,14,21-四氮杂双环[21.3.0]二十六烷-16-基]氨基]-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基]-1-[(2S)-2-羟基丙酰基]-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺 在 碘 、 silver trifluoroacetate 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以82%的产率得到iododidemnin B
  参考文献：
  名称：

  迪地美宁的结构-活性关系。

  摘要：

  比较了从海生被膜Trididemnun solidum和Aplidium Albicans分离或合成和半合成制备的42种双氢精蛋白同类物的生物活性。各种鼠类和人类肿瘤细胞的生长抑制作用以及在培养的哺乳动物细胞上生长的HSV-1和VSV的噬斑减少用于评估细胞毒性和抗病毒活性。还进行了大分子合成（蛋白质，DNA和RNA）和酶抑制（二氢叶酸还原酶，胸苷酸合酶，DNA聚合酶，RNA聚合酶以及拓扑异构酶I和II）的生化分析，以阐明每种类似物的作用机理。使用混合淋巴细胞反应（MLR）测定法确定双氢辅酶的免疫抑制活性。这些测定法揭示了天然环状二肽肽核心是双嘧达明的大部分生物活性的基本结构要求，特别是对于细胞毒性和抗病毒活性。在某些情况下，可以通过增加生物活性来改变肽的线性侧链部分。特别是针对小鼠的几种类型的肿瘤细胞和体内研究测试的脱氢美地那宁B，以及针对鼠类系统中混合淋巴细胞反应和移植物与宿主反应的测试

  DOI：

  10.1021/jm960048g
• 作为产物：
  描述：

  Didemnin A 在 palladium on activated charcoal 2,3,5-三甲基吡啶 、 氢气 作用下， 以 二氯甲烷 、 异丙醇 为溶剂， 20.0 ℃ 、100.0 kPa 条件下， 反应 4.0h， 生成 (2S)-N-[(2R)-1-[[(3S,6S,8S,12S,13R,16S,17R,20S,23S)-13-[(2S)-丁烷-2-基]-12-羟基-20-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6,17,21-三甲基-3-(2-甲基丙基)-2,5,7,10,15,19,22-七氧代-8-丙-2-基-9,18-二氧杂-1,4,14,21-四氮杂双环[21.3.0]二十六烷-16-基]氨基]-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基]-1-[(2S)-2-羟基丙酰基]-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  Total Synthesis of the Didemnins; IV.¹Synthesis of the Peptolide Ring and Construction of the Side Chain

  摘要：

  描述了双德米宁 A、B 和 C (1-3) 的全合成，该合成能够以十克的量制备这些高细胞毒性环肽。 β-酮酸单元（羟基异戊酰）丙酸衍生物（Hip，6）是通过甲基丙二酸二苄酯的酰化以及随后通过三氯化硼的作用裂解苄基来制备的。通过 DCC 方法激活游离的 β-酮酸 6，并使其与亮氨酸酯 7 反应以提供酰胺 8。通过五氟苯酯方法在两个步骤中对线性肽 19 进行激活、脱保护和闭环。 -相系统在几分钟内以75%的产率产生了二德明宁环骨架。然后，通过将 Z-(R)-N-甲基亮氨酸活化为其 3-氰基-2-吡啶硫醇酯，然后与 Z-乳酰脯氨酸氯化物和 Z-乳酸反应，将各自的侧链轻松且高产率地连接到二聚宁环上酰氯。

  DOI：

  10.1055/s-1991-26448

文献信息

• Total synthesis and structural investigations of didemnins A, B, and C
  作者：Wen Ren Li、William R. Ewing、Bruce D. Harris、Madeleine M. Joullie

  DOI：10.1021/ja00177a030

  日期：1990.10

  Didemnins A, B, and C were efficiently prepared in a stereocontrolled manner, producing the common macrocycle and, in a separate step, introducing the substituents on the amino group of L-threonine as optically pure units. We envisaged that disconnections between L-leucine and the HIP group (2S,4S) and between L-threonine and isostatine (3S,4R,5S) would afford two units: a HIP-isostatine unit (I) and

  Didemnins A、B 和 C 以立体控制的方式有效制备，产生常见的大环，并在单独的步骤中，在 L-苏氨酸的氨基上引入取代基作为光学纯单元。我们设想 L-亮氨酸和 HIP 基团 (2S,4S) 之间以及 L-苏氨酸和异司他汀 (3S,4R,5S) 之间的断开将提供两个单元：HIP-异司他汀单元 (I) 和四肽单元 (II) )
• Interleukin-2:remodeling and glycoconjugation of interleukin-2
  申请人：DeFrees Shawn

  公开号：US20050031584A1

  公开（公告）日：2005-02-10

  The invention includes methods and compositions for remodeling a peptide molecule, including the addition or deletion of one or more glycosyl groups to a peptide, and/or the addition of a modifying group to a peptide.

  该发明包括重塑肽分子的方法和组合物，包括向肽分子中添加或删除一个或多个糖基团，和/或向肽分子中添加修饰基团。
• Bacterial Biosynthesis and Maturation of the Didemnin Anti-cancer Agents
  作者：Ying Xu、Roland D. Kersten、Sang-Jip Nam、Liang Lu、Abdulaziz M. Al-Suwailem、Huajun Zheng、William Fenical、Pieter C. Dorrestein、Bradley S. Moore、Pei-Yuan Qian

  DOI：10.1021/ja301735a

  日期：2012.5.23

  revealed the putative didemnin biosynthetic gene cluster (did) on the 1,126,962 bp megaplasmid pTM3. The did locus encodes a 13-module hybrid non-ribosomal peptide synthetase-polyketide synthase enzyme complex organized in a collinear arrangement for the synthesis of the fatty acylglutamine ester derivatives didemnins X and Y rather than didemnin B as first anticipated. Imaging mass spectrometry of T.

  来自加勒比海被囊动物 Trididemnumsolidum 的抗肿瘤剂 didemnin B 是第一个在人体中进行临床测试的海洋药物。由于供应有限且环缩酚肽结构复杂，didemnin B 的开发过程中遇到了相当大的挑战，继续限制 aplidine (dehydrodidemnin B)，目前正在大量临床试验中对其进行评估。在此，我们表明，didemnins 是由海洋 α-变形菌 Tistrella mobilis 和 Tistrella bauzanensis 通过独特的后装配线成熟过程产生的细菌产物。对 6,513,401 bp 运动链球菌菌株 KA081020-065 及其五个环状复制子的完整基因组序列分析揭示了 1,126,962 bp 巨质粒 pTM3 上推定的迪德宁生物合成基因簇 (did)。 did基因座编码以共线排列组织的13个模块杂合非核糖体肽合成酶-聚酮合酶复合物，用于合
• Factor IX: remodeling and glycoconjugation of factor IX
  申请人：DeFrees Shawn

  公开号：US20050100982A1

  公开（公告）日：2005-05-12

  The invention includes methods and compositions for remodeling a peptide molecule, including the addition or deletion of one or more glycosyl groups to a peptide, and/or the addition of a modifying group to a peptide.

  本发明包括重塑肽分子的方法和组合物，包括在肽上添加或删除一个或多个糖基，和/或在肽上添加修饰基团。
• Erythropoietin: remodeling and glycoconjugation of erythropoietin
  申请人：DeFrees Shawn

  公开号：US20060088906A1

  公开（公告）日：2006-04-27

  The invention includes methods and compositions for remodeling a peptide molecule, including the addition or deletion of one or more glycosyl groups to a peptide, and/or the addition of a modifying group to a peptide.

  本发明包括重塑肽分子的方法和组合物，包括在肽上添加或删除一个或多个糖基，和/或在肽上添加修饰基团。