Cis-[2-(2,4-Dichlorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methyl methanesulfonate | 67914-86-7

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: Cis-[2-(2,4-Dichlorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methyl methanesulfonate
• 英文别名: cis-2-(2,4-Dichlorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl methanesulphonate；[(2R,4R)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methyl methanesulfonate
• CAS: 67914-86-7
• 化学式: C₁₄H₁₅Cl₂N₃O₅S
• 分子量: 408.262
• InChiKey: QIMASXGTWQEFGS-RISCZKNCSA-N

物化性质

• 熔点：
  98 °C
• 沸点：
  615.5±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.59±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、乙酸乙酯（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  101
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温

制备方法与用途

制备

一种顺式2-(2,4-二氯苯基)-2-([1,2,4]三唑-1-甲基)[1,3]-二氧戊环-4-甲基甲磺酸酯的合成方法，包括如下步骤：

1. 原料转化：首先以间二氯苯为原料，与溴乙酰溴进行付克反应生成2-溴-1-(2,4-二氯苯基)乙酮。
2. 缩合反应：在杂多酸TiSiW₁₂O₄₀/SiO₂催化下，将上述产物与甘油缩合得到中间体I。
3. 酯化反应：中间体I进一步与苯甲酰氯发生酯化反应生成顺式溴代酯。
4. 醇类合成：在碳酸钠催化下，顺式溴代酯与1,2,4-三氮唑缩合后水解重结晶得顺式醇。
5. 目标产物的制备：最终使用甲磺酰氯对顺式醇进行酯化反应得到产品。

反应步骤详解 1) 2-溴-1-(2,4-二氯苯基)乙酮的合成

向500 mL三口烧瓶中加入无水三氯化铝150 g（1.12 mol），间二氯苯147 g（1.00 mol）。室温搅拌下，慢慢滴加溴乙酰溴201 g（1.00 mol）。滴完后继续搅拌30分钟，升温至50-55℃并搅拌5小时。反应液倒入冰水中淬灭，冷却至室温。用500 mL二氯甲烷分两次提取，合并有机层，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤回收溶剂后重结晶得240 g白色固体，收率90.0%。

2) 中间体I的合成

向1000 mL四口烧瓶内加入268 g固态产物、92 g甘油及甲苯与催化剂TiSiW₁₂O₄₀/SiO₂ 1.3 g。加热回流共沸脱水，反应结束后过滤回收催化剂，再生后循环使用。母液用氢氧化钾洗涤并干燥，减压蒸馏得到黄色油状物（GC分析），收率为94%。

3) 顺式溴代酯的合成

向1000 mL四口烧瓶中加入三乙胺，然后滴加上述溴化物341 g。搅拌溶解后冷至10℃以下，滴加苯甲酰氯，约3小时滴完。继续于30℃反应2小时。减压回收三乙胺，再用适量水、氯仿分层洗涤，有机相用盐酸洗涤并干燥，最终得到油状物。加入甲醇搅拌后析出固体，抽滤烘干得粗品，再重结晶得到顺式溴代酯260 g（58%），熔点117-120℃。

4) 顺式醇的合成

向1000 mL四口烧瓶中加入DMF、446 g顺式溴代酯、69 g 1,2,4-三氮唑与53 g碳酸钠。搅拌加热回流，然后加水及30%碱液保温2小时后降温至30℃，搅拌1小时。离心、水洗甩干得到粗品。重结晶得顺式醇精品205 g（62%），熔点135-140℃。

5) 甲磺酸活性酯的合成

向1000 mL四口烧瓶中加入三乙胺，滴加顺式醇溶解降温至5℃。然后滴加甲基磺酰氯。加完后升温至25℃保温5小时回收溶剂。过滤、洗涤、干燥后再重结晶得359 g白色或类白色固体（收率88%）。

应用

顺式2-(2,4-二氯苯基)-2-([1,2,4]三唑-1-甲基)[1,3]-二氧戊环-4-甲基甲磺酸酯是合成抗真菌药物的重要中间体，同时也是合成伊曲康唑的必需中间体。对其新合成工艺的研究开发具有重要的意义。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Cis-[2-(2,4-Dichlorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methyl methanesulfonate 在 palladium on activated charcoal 噻吩 、 吡啶 、 sodium hydroxide 、 氢气 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 、 一水合肼 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 氯仿 、 乙二醇甲醚 、 二甲基亚砜 、 正丁醇 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 伊曲康唑杂质20
  参考文献：
  名称：

  Antimycotic azoles. 7. Synthesis and antifungal properties of a series of novel triazol-3-ones

  摘要：

  A series of novel triazol-3-ones have been synthesized, and their in vitro and in vivo antifungal properties are reported. Compound 68 (itraconazole), which displays a pronounced oral activity against vaginal candidosis in rats and against microsporosis in guinea pigs, has been selected for clinical evaluation.

  DOI：

  10.1021/jm00373a015
• 作为产物：
  描述：

  (2R,4R)-(+)-<2-(bromomethyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-1,3-dioxolan-4-yl>methyl benzoate 在 吡啶 、 sodium hydroxide 、 sodium hydride 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 35.0h， 生成 Cis-[2-(2,4-Dichlorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methyl methanesulfonate
  参考文献：
  名称：

  Stereoselective syntheses of (+)- and (−)-terconazole

  摘要：

  The recently described cis-benzoates (2R,4R)- and (2S,4S)-2 were transformed into (+)- and (-)-terconazole, respectively, by reaction with 1H-1,2,4-triazole followed by hydrolysis to give alcohols (+)- and (-)-3 which were mesylated and reacted with phenol 5. The ee's of (+)-and(-)-terconazole determined by HPLC on the CSP Chiralcel OD-H were > 99%.

  DOI：

  10.1016/0957-4166(95)00313-e

文献信息

• 一种伊曲康唑衍生物的制备方法
  申请人：梯尔希(南京)药物研发有限公司

  公开号：CN108329304B

  公开（公告）日：2020-12-08

  本发明公开了一种伊曲康唑衍生物的制备方法，本发明以1‑乙酰‑4‑(4‑羟基苯基)哌嗪为原料，通过六步反应，实现伊曲康唑衍生物的合成。本发明提供的制备方法，工艺设计合理，可操作性强，反应条件比较温和，产率高，可实现工业化生产。本发明制备得到的伊曲康唑衍生物，可为伊曲康唑质量、安全性和效能科学评价提供重要依据，并且伊曲康唑衍生物药理活性好，可开发用于治疗各种原因引起的真菌感染的药物，具有重要的应用价值。
• Synthesis of benzothiophene analogues of ketoconazole and itraconazole
  作者：Jordi Bolós、Santiago Gilbert、Lluis Anglada、Aurelio Sacristan、José A. Ortiz

  DOI：10.1002/jhet.5570340611

  日期：1997.11

  The synthesis of the benzothiophene analogues of the orally active antifungal agents ketoconazole and itraconazole 3a and 3b is reported. The key heterocyclic system 3-(1-piperazinyl)benzo[b]thiophene is prepared by formation of the enamine between a benzothienone and ethyl 1-piperazinecarboxylate. After elaboration of the respective N-substituents, the methoxy group is cleaved with boron tribromide

  据报道，口服活性抗真菌剂酮康唑和伊曲康唑3a和3b的苯并噻吩类似物的合成。通过在苯并噻吩酮和1-哌嗪羧酸乙酯之间形成烯胺来制备关键的杂环系统3-（1-哌嗪基）苯并[ b ]噻吩。在详细说明各个N-取代基后，用三溴化硼裂解甲氧基，并用相应的甲磺酸酯将O -alky-1烷基化。
• Design, synthesis and activity evaluation of Hedgehog inhibitor Itraconazole derivatives in A549 cells
  作者：Jin Cai、Xixi Chen、Haoyuan You、Xiaojing Li、Min Ji

  DOI：10.1016/j.bmcl.2022.129011

  日期：2022.11

  Hedgehog signal channel, a channel that plays a role in the occurrence and development of a variety of cancers. We introduce the composition and mechanism of Hedgehog signal channel, and the anti-tumor mechanism. A series of derivatives were designed and synthesized with the Hedgehog signal channel inhibitor Itraconazole in clinical phase II as the precursor. Compared with the other inhibitors, Itraconazole

  Hedgehog信号通道，在多种癌症的发生发展中发挥作用的通道。我们介绍了Hedgehog信号通道的组成和作用机制，以及抗肿瘤机制。以临床Ⅱ期的刺猬信号通道抑制剂伊曲康唑为前体，设计合成了一系列衍生物。与其他抑制剂相比，伊曲康唑对刺猬的抑制作用较弱，关于提高伊曲康唑对细胞的抗增殖能力的研究较少。因此，以伊曲康唑为先导，我们得到了一系列能有效抑制Hedgehog通道的衍生物。与伊曲康唑相比，化合物12g和12n对A549细胞的抑制作用更强。
• ——
  作者：

  DOI：——

  日期：——
• Antimycotic azoles. 6. Synthesis and antifungal properties of terconazole, a novel triazole ketal
  作者：J. Heeres、R. Hendrickx、J. Van Cutsem

  DOI：10.1021/jm00358a032

  日期：1983.4

  The preparation and antifungal properties of cis-1-[4-[[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1, 3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-4-(1-methylethyl)piperazine are reported. Terconazole has a high topical in vivo activity against vaginal candidosis in rats and against dermatophytosis in guinea pigs.