N-(3-((2,5-dichloropyrimidin-4-yl)oxy)phenyl)acrylamide | 1374641-75-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: N-(3-((2,5-dichloropyrimidin-4-yl)oxy)phenyl)acrylamide
• 英文别名: N-[3-(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)oxyphenyl]prop-2-enamide
• CAS: 1374641-75-4
• 化学式: C₁₃H₉Cl₂N₃O₂
• 分子量: 310.139
• InChiKey: HTBDDRIWMZTVAD-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  518.4±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.442±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  64.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(3-((2,5-dichloropyrimidin-4-yl)oxy)phenyl)acrylamide 在 盐酸 、 三氟乙酸 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 仲丁醇 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 2-(4-(4-((4-(3-acrylamidophenoxy)-5-chloropyrimidin-2-yl)-amino)-3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)acetic acid
  参考文献：
  名称：

  Novel Hybrids of (Phenylsulfonyl)furoxan and Anilinopyrimidine as Potent and Selective Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors for Intervention of Non-Small-Cell Lung Cancer

  摘要：

  A series of hybrids (12a-k) from (phenylsulfonyl)furoxan and anilinopyrimidine were synthesized and biologically evaluated as epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors for intervention of non-small-cell lung cancer (NSCLC). Compound 12k exhibited strong and selective EGFR L858R/T790M inhibitory activity (IC50 = 0.047 mu M) and displayed antiproliferative effects on EGFR mutation NSCLC cell lines HCC827 (del E746_A750) and H1975 (L858R/T790M) with IC50 values of 0.007 and 0.029 mu M, respectively. Additionally, 12k released high levels of NO in H1975 cells but not in normal human cells, and its activity was diminished by pretreatment with a NO scavenger. Furthermore, 12k induced apoptosis of H1975 and HCC827 cells more strongly than WZ4002 (1), inhibited EGFR downstream signaling in H1975 cells, and suppressed the nuclear factor-kappa B activation in H1975 cells, while 1 had no significant effects under the same conditions. Finally, 12k substantially inhibited tumor growth in an H1975 xenograft mouse model. Overall, 12k might be a promising candidate for the treatment of NSCLC.

  DOI：

  10.1021/jm400463q
• 作为产物：
  描述：

  3-羟基苯基氨基甲酸叔丁酯 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 正丁醇 为溶剂， 反应 6.33h， 生成 N-(3-((2,5-dichloropyrimidin-4-yl)oxy)phenyl)acrylamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] MUTANT-SELECTIVE EGFR INHIBITORS AND USES THEREOF
  [FR] INHIBITEURS D'EGFR SÉLECTIFS D'UN MUTANT ET LEURS UTILISATIONS

  摘要：

  本发明提供了化合物、其药学上可接受的组合物以及使用这些化合物的方法。

  公开号：

  WO2012064706A1

文献信息

• C -2 ( E )-4-(Styryl)aniline substituted diphenylpyrimidine derivatives (Sty-DPPYs) as specific kinase inhibitors targeting clinical resistance related EGFR T790M mutant
  作者：Anran Song、Jianbin Zhang、Yang Ge、Changyuan Wang、Qiang Meng、Zeyao Tang、Jinyong Peng、Kexin Liu、Yanxia Li、Xiaodong Ma

  DOI：10.1016/j.bmc.2017.03.032

  日期：2017.5

  With the aim to overcome the drug resistance induced by the EGFR T790M mutation (EGFRT790M), herein, a family of diphenylpyrimidine derivatives (Sty-DPPYs) bearing a C-2 (E)-4-(styryl)aniline functionality were designed and synthesized as potential EGFRT790M inhibitors. Among them, the compound 10e displayed strong potency against the EGFRT790M enzyme, with the IC50 of 11.0nM. Compound 10e also showed

  为了克服由EGFR T790M突变（EGFRT790M）诱导的耐药性，本文设计并合成了具有C-2（E）-4-（苯乙烯基）苯胺官能度的二苯基嘧啶衍生物（Sty-DPPYs）家族。作为潜在的EGFRT790M抑制剂。其中，化合物10e对EGFRT790M酶具有很强的效力，IC50为11.0nM。化合物10e还显示出比罗西替尼（SI = 21.4）更高的SI值（SI = 49.0），表明其副作用较小。另外，化合物10e可以在2.91μM的浓度范围内有效抑制具有EGFRT790M突变的H1975细胞的增殖。值得注意的是，化合物10e对正常的HBE细胞毒性低（IC50 =22.48μM）。
• Design and synthesis of sulfonamide-substituted diphenylpyrimidines (SFA-DPPYs) as potent Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors with improved activity toward B-cell lymphoblastic leukemia
  作者：He Liu、Menghua Qu、Lina Xu、Xu Han、Changyuan Wang、Xiaohong Shu、Jihong Yao、Kexin Liu、Jinyong Peng、Yanxia Li、Xiaodong Ma

  DOI：10.1016/j.ejmech.2017.04.037

  日期：2017.7

  remarkably inhibit the proliferation of the B lymphoma cell lines at concentrations of 6.49 μM (Ramos cells) and 13.2 μM (Raji cells), and was stronger than the novel agent spebrutinib. In addition, the inhibitory potency toward the normal PBMC cells showed that inhibitor 10c possesses low cell cytotoxicity. All these explorations indicated that molecule 10c could serve as a valuable inhibitor for B-cell

  通过将功能性磺酰胺引入嘧啶模板的C-2苯胺部分，合成了一系列新的二苯基嘧啶衍生物（SFA-DPPYs），然后对其进行生物学评估，认为其是有效的Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。在这些分子中，抑制剂10c，10i，10j和10k对BTK酶显示出高效力，IC50值分别为1.18 nM，0.92 nM，0.42 nM和1.05 nM。特别地，化合物10c可以在6.49μM（Ramos细胞）和13.2μM（Raji细胞）的浓度下显着抑制B淋巴瘤细胞系的增殖，并且比新药斯培鲁替尼更强。另外，对正常PBMC细胞的抑制能力表明抑制剂10c具有低细胞毒性。
• Synthesis and biological evaluation of morpholine-substituted diphenylpyrimidine derivatives (Mor-DPPYs) as potent EGFR T790M inhibitors with improved activity toward the gefitinib-resistant non-small cell lung cancers (NSCLC)
  作者：Zhendong Song、Shanshan Huang、Haiqing Yu、Yu Jiang、Changyuan Wang、Qiang Meng、Xiaohong Shu、Hunjun Sun、Kexin Liu、Yanxia Li、Xiaodong Ma

  DOI：10.1016/j.ejmech.2017.03.083

  日期：2017.6

  repressed H1975 cell replication harboring EGFRT790M mutations at a concentration of 0.037 μM. Inhibitor 10c demonstrated high selectivity (SI = 631.9) for T790M-containing EGFR mutants over wild type EGFR, suggesting that it will cause less side effects. Moreover, this compound also shows promising antitumor efficacy in a murine EGFRT790M/L858R-driven H1975 xenograft model without affecting body weight

  潜在的新型EGFRT790M抑制剂由结构修饰的带有吗啉官能团（Mor-DPPYs）的二苯基嘧啶衍生物组成，可用于提高耐吉非替尼的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的活性和选择性。这导致了抑制剂10c的鉴定，该抑制剂对EGFRT790M / L858R激酶表现出高活性（IC50 = 0.71 nM），并以0.037μM的浓度抑制了带有EGFRT790M突变的H1975细胞复制。与野生型EGFR相比，抑制剂10c对含T790M的EGFR突变体表现出较高的选择性（SI = 631.9），这表明它将引起较少的副作用。此外，该化合物在鼠EGFRT790M / L858R驱动的H1975异种移植模型中也显示出有希望的抗肿瘤功效，而不会影响体重。
• 2,4-二取代-5-氯嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
  申请人：北京艾莱英医药科技有限公司

  公开号：CN105601631A

  公开（公告）日：2016-05-25

  本发明涉及2，4-二取代-5-氯嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，具体而言，本发明涉及一种由通式(I)所示的2，4-二取代-5-氯嘧啶类衍生物或其药学上可以接受的盐、立体异构体或前药，其制备方法及其含有该衍生物的药物组合物，以及作为治疗剂特别是作为EGFR抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
• HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：Celgene Avilomics Research, Inc.

  公开号：US20150246040A1

  公开（公告）日：2015-09-03

  The present invention provides compounds, pharmaceutically acceptable compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物、药学上可接受的组合物以及使用这些化合物的方法。