ethyl 6-(pyridin-2-yl)-8-[(trimethylsilyl)ethynyl]-4H-benzo[f]imidazo[1,5a][1,4]diazepine-3-carboxylate | 612527-54-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯二氮卓类
• 英文名称: ethyl 6-(pyridin-2-yl)-8-[(trimethylsilyl)ethynyl]-4H-benzo[f]imidazo[1,5a][1,4]diazepine-3-carboxylate
• 英文别名: 8-trimethylsilylacetylenyl-6-pyridin-2-yl-4H-benzo[f]imidazo[1,5-a][1,4]diazepine-3-carboxylic acid ethyl ester；Ethyl-6-(pyridin-2-yl)-8-((trimethylsilyl)ethynyl)-4H-benzo[f]imidazo[1,5-a][1,4]diazepine-3-carboxylate；ethyl 6-pyridin-2-yl-8-(2-trimethylsilylethynyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate
• CAS: 612527-54-5
• 化学式: C₂₄H₂₄N₄O₂Si
• 分子量: 428.566
• InChiKey: NBYOEENAPCLQAX-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.02
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  69.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ethyl 6-(pyridin-2-yl)-8-[(trimethylsilyl)ethynyl]-4H-benzo[f]imidazo[1,5a][1,4]diazepine-3-carboxylate 在 四丁基氟化铵 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 反应 0.5h， 以96%的产率得到8-乙炔基-6-吡啶-2-基-4H-咪唑[1,5-a] [1,4]苯并二氮杂-3-羧酸乙酯
  参考文献：
  名称：

  改进的抗焦虑，抗惊厥和抗伤害感受性α2/α3-GABA（A）受体亚型选择性配体的合成，有望成为治疗焦虑症，癫痫病和神经性疼痛的有希望的药物。

  摘要：

  摘要 改进的抗焦虑，抗惊厥和抗伤害感受性化合物的合成：Hz-166及其生物等排体1,2,4-恶二唑（MP-III-080）和1,3-恶唑（KRM-II-81）的合成无需柱色谱分析，就可以实现更高的收率，并具有更便捷的纯化方法（结晶等），以克数计。在KRM-II-81的合成中，使用了选择性还原剂二异丁基叔丁氧基氢化铝钾（PDBBA）的另一种方法，在没有N（5）的情况下制备了所需的C（3）-醛。 –C（6）可减少20克规模的亚胺的高收率。 改进的抗焦虑，抗惊厥和抗伤害感受性化合物的合成：Hz-166及其生物等排体1,2,4-恶二唑（MP-III-080）和1,3-恶唑（KRM-II-81）的合成无需柱色谱分析，就可以实现更高的收率，并具有更便捷的纯化方法（结晶等），以克数计。在KRM-II-81的合成中，使用了选择性还原剂二异丁基叔丁氧基氢化铝钾（PDBBA）的另一种方法，在没有N（5）的情况下制备了所需的C（3）-醛。

  DOI：

  10.1055/s-0037-1610211
• 作为产物：
  描述：

  溴西泮 在 potassium tert-butylate 、 palladium diacetate 、 三乙胺 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙腈 为溶剂， 反应 29.0h， 生成 ethyl 6-(pyridin-2-yl)-8-[(trimethylsilyl)ethynyl]-4H-benzo[f]imidazo[1,5a][1,4]diazepine-3-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  改进的抗焦虑，抗惊厥和抗伤害感受性α2/α3-GABA（A）受体亚型选择性配体的合成，有望成为治疗焦虑症，癫痫病和神经性疼痛的有希望的药物。

  摘要：

  摘要 改进的抗焦虑，抗惊厥和抗伤害感受性化合物的合成：Hz-166及其生物等排体1,2,4-恶二唑（MP-III-080）和1,3-恶唑（KRM-II-81）的合成无需柱色谱分析，就可以实现更高的收率，并具有更便捷的纯化方法（结晶等），以克数计。在KRM-II-81的合成中，使用了选择性还原剂二异丁基叔丁氧基氢化铝钾（PDBBA）的另一种方法，在没有N（5）的情况下制备了所需的C（3）-醛。 –C（6）可减少20克规模的亚胺的高收率。 改进的抗焦虑，抗惊厥和抗伤害感受性化合物的合成：Hz-166及其生物等排体1,2,4-恶二唑（MP-III-080）和1,3-恶唑（KRM-II-81）的合成无需柱色谱分析，就可以实现更高的收率，并具有更便捷的纯化方法（结晶等），以克数计。在KRM-II-81的合成中，使用了选择性还原剂二异丁基叔丁氧基氢化铝钾（PDBBA）的另一种方法，在没有N（5）的情况下制备了所需的C（3）-醛。

  DOI：

  10.1055/s-0037-1610211

文献信息

• [EN] GABAERGIC LIGANDS AND THEIR USES<br/>[FR] LIGANDS GABAERGIQUES ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：UWM RES FOUND INC

  公开号：WO2016154031A1

  公开（公告）日：2016-09-29

  Described herein are α3 or α2 or α2/α3 GABAergic receptor subtype selective ligands, pharmaceutical compositions, and methods of use of such ligands and compositions in treatment of anxiety disorders, epilepsy and schizophrenia with reduced sedative and ataxic side effects. In embodiments, such as α3 or α2 or α2/α3 GABAergic receptor subtype selective ligands lack ester linkages and may be thus relatively insensitive to hydrolysis by esterases.

  本文描述了α3或α2或α2/α3 GABA能受体亚型选择性配体、药物组合物以及使用这些配体和组合物治疗焦虑症、癫痫和精神分裂症的方法，且具有减少镇静和共济失调副作用。在某些实施例中，如α3或α2或α2/α3 GABA能受体亚型选择性配体缺乏酯键，因此相对不容易被酯酶水解。
• SELECTIVE ANTICONVULSANT AGENTS AND THEIR USES
  申请人：Cook James M.

  公开号：US20100261711A1

  公开（公告）日：2010-10-14

  In preferred embodiments, the present invention provides methods of treatment and pharmaceutical compositions for the suppression, alleviation and prevention of seizures. The preferred embodiments of the present invention further relate to methods of treatment and pharmaceutical compositions using benzodiazepine derivatives that provide suppression, alleviation and prevention of seizures with reduced sedative and ataxic side effects.

  在优选实施例中，本发明提供了用于抑制、缓解和预防癫痫的治疗方法和药物组合物。本发明的优选实施例进一步涉及使用苯二氮平衍生物的治疗方法和药物组合物，其提供了抑制、缓解和预防癫痫的效果，同时减少了镇静和共济失调的副作用。
• Imidazodiazepine Anticonvulsant, KRM-II-81, Produces Novel, Non-diazepam-like Antiseizure Effects
  作者：Daniel E. Knutson、Jodi L. Smith、Xingjie Ping、Xiaoming Jin、Lalit K. Golani、Guanguan Li、V. V. N. Phani Babu Tiruveedhula、Farjana Rashid、Md Yeunus Mian、Rajwana Jahan、Dishary Sharmin、Rok Cerne、James M. Cook、Jeffrey M. Witkin

  DOI：10.1021/acschemneuro.0c00295

  日期：2020.9.2

  The need for improved medications for the treatment of epilepsy and chronic pain is essential. Epileptic patients typically take multiple antiseizure drugs without complete seizure freedom, and chronic pain is not fully managed with current medications. A positive allosteric modulator (PAM) of alpha 2/3-containing GABA(A) receptors (5-(8-ethynyl-6-(pyridin-2-yl)-4H-benzo[f]imidazole[1,5-alpha][1,4]diazepin-3-yl) oxazole or KRM-II-81 (8) is a lead compound in a series of imidazodiazepines. We previously reported that KRM-II-81 produces broad-based anticonvulsant and antinociceptive efficacy in rodent models and provides a wider margin over motoric side effects than that of other GABA(A) receptor PAMs. The present series of experiments was designed to fill key missing gaps in prior preclinical studies assessing whether KRM-II-81 could be further differentiated from nonselective GABA(A) receptor PAMs using the anticonvulsant diazepam (DZP) as a comparator. In multiple chemical seizure provocation models in mice, KRM-II-81 was either equally or more efficacious than DZP. Most strikingly, KRM-II-81 but not DZP blocked the development of seizure sensitivity to the chemoconvulsants cocaine and pentylenetetrazol in seizure kindling models. These and predecessor data have placed KRM-II-81 into consideration for clinical development requiring the manufacture of kilogram amounts of good manufacturing practice material. We describe here a novel synthetic route amenable to kilogram quantity production. The new biological and chemical data provide key steps forward in the development of KRM-II-81 (8) as an improved treatment option for patients suffering from epilepsy.
• Improved Synthesis of Anxiolytic, Anticonvulsant, and Antinociceptive α2/α3-GABA(A)-ergic Receptor Subtype Selective Ligands as Promising Agents to Treat Anxiety, Epilepsy, and Neuropathic Pain
  作者：James Cook、Guanguan Li、Lalit Golani、Rajwana Jahan、Farjana Rashid

  DOI：10.1055/s-0037-1610211

  日期：2018.10

  in higher yields and with more facile purification methods (crystallization, etc.) in multigram quantities without column chromatography. In the synthesis of KRM-II-81, an alternative procedure was employed using the selective reducing reagent, potassium diisobutyl-tert-butoxyaluminum hydride (PDBBA), to prepare the desired C(3)-aldehyde in the absence of N(5)–C(6) imine reduction in good yield on a

  摘要 改进的抗焦虑，抗惊厥和抗伤害感受性化合物的合成：Hz-166及其生物等排体1,2,4-恶二唑（MP-III-080）和1,3-恶唑（KRM-II-81）的合成无需柱色谱分析，就可以实现更高的收率，并具有更便捷的纯化方法（结晶等），以克数计。在KRM-II-81的合成中，使用了选择性还原剂二异丁基叔丁氧基氢化铝钾（PDBBA）的另一种方法，在没有N（5）的情况下制备了所需的C（3）-醛。 –C（6）可减少20克规模的亚胺的高收率。 改进的抗焦虑，抗惊厥和抗伤害感受性化合物的合成：Hz-166及其生物等排体1,2,4-恶二唑（MP-III-080）和1,3-恶唑（KRM-II-81）的合成无需柱色谱分析，就可以实现更高的收率，并具有更便捷的纯化方法（结晶等），以克数计。在KRM-II-81的合成中，使用了选择性还原剂二异丁基叔丁氧基氢化铝钾（PDBBA）的另一种方法，在没有N（5）的情况下制备了所需的C（3）-醛。