2,19-methano-3,7:4,1-dimetheno-1H,11H-14,10,2,9,11,17-benzoxathiatetraazacyclodocosine-8,18(9H,15H)-dione, 27-cyclohexyl-12,13,16,17-tetrahydro-22-methoxy-11,17-dimethyl-, 10,10-dioxide | 1204416-97-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酰胺类
• 英文名称: 2,19-methano-3,7:4,1-dimetheno-1H,11H-14,10,2,9,11,17-benzoxathiatetraazacyclodocosine-8,18(9H,15H)-dione, 27-cyclohexyl-12,13,16,17-tetrahydro-22-methoxy-11,17-dimethyl-, 10,10-dioxide
• 英文别名: 27-cyclohexyl-12,13,16,17-tetrahydro-22-methoxy-11,17-dimethyl-10,10-dioxide-2,19-methano-3,7:4,1-dimetheno-1H,11H-14,10,2,9,11,17-benzoxathiatetraazacyclo docosine-8,18(9H,15H)-dione；2,19-methano-3,7:4,1-dimetheno-1H,11H-14,10,2,9,11,17-benzoxathiatetraazacyclodocosine-8,18(9H,15H)-dione 27-cyclohexyl-12,13,16,17-tetrahydro-22-methoxy-11,17-dimethyl-10,10-dioxide；TMC647055；13-cyclohexyl-3-methoxy-17,23-dimethyl-7H-10,6-(methanoiminothioiminoethanooxyethanoiminomethano)indolo[2,1-a][2]benzazepine-14,24-dione 16,16-dioxide；28-cyclohexyl-22-methoxy-10,16-dimethyl-9,9-dioxo-13-oxa-9λ6-thia-1,8,10,16-tetrazapentacyclo[16.8.1.12,6.13,26.020,25]nonacosa-2,4,6(29),18,20(25),21,23,26(28)-octaene-7,17-dione
• CAS: 1204416-97-6
• 化学式: C₃₂H₃₈N₄O₆S
• 分子量: 606.743
• InChiKey: UOBYJVFBFSLCTQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.38±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于水；不溶于乙醇；温和加热下 DMSO 中≥72.8 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  43
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  119
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

制备方法与用途

TMC647055 是一种有效的非核苷 NS5B 聚合酶抑制剂，专门针对 HCV 复制。其具有较强的结合活性，IC50 值仅为 82 nM。因此，TMC647055 可广泛应用于 HCV 的研究中。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2,19-methano-3,7:4,1-dimetheno-1H,11H-14,10,2,9,11,17-benzoxathiatetraazacyclodocosine-8,18(9H,15H)-dione, 27-cyclohexyl-12,13,16,17-tetrahydro-22-methoxy-11,17-dimethyl-, 10,10-dioxide 在 palladium 10% on activated carbon 氢气 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 以41%的产率得到2,19-Methano-3,7:4,1-dimetheno-1H,11H-14,10,2,9,11,17-benzoxathiatetraazacyclodocosine-8,18(9H,15H)-dione, 27-cyclohexyl-12,13,16,17,19,20-hexahydro-22-methoxy-11,17-dimethyl-, 10,10-dioxide
  参考文献：
  名称：

  [EN] MACROCYCLIC INDOLE DERIVATIVES USEFUL AS HEPATITIS C VIRUS INHIBITORS
  [FR] DÉRIVÉS D'INDOLE MACROCYCLIQUES UTILES COMME INHIBITEURS DU VIRUS DE L'HÉPATITE C

  摘要：

  HCV复制抑制剂的化学式（I），包括立体化学异构体形式，以及其盐、水合物、溶剂合物，其中R1、R2、R4、R5、R6和R7的含义如权利要求中所定义。本发明还涉及制备所述化合物的方法、含有它们的药物组合物以及它们在HCV治疗中的应用。

  公开号：

  WO2010003658A1
• 作为产物：
  描述：

  6-[[[2-[2-[(aminosulfonyl)methylamino]ethoxy]ethyl]methylamino]carbonyl]-13-cyclohexyl-3-methoxy-7H-indolo[2,1-a][2]benzazepine-10-carboxylic acid 在 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙腈 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 2,19-methano-3,7:4,1-dimetheno-1H,11H-14,10,2,9,11,17-benzoxathiatetraazacyclodocosine-8,18(9H,15H)-dione, 27-cyclohexyl-12,13,16,17-tetrahydro-22-methoxy-11,17-dimethyl-, 10,10-dioxide
  参考文献：
  名称：

  基于结构的大环化产生具有改善的结合亲和力和药代动力学特性的丙型肝炎病毒 NS5B 抑制剂

  摘要：

  药物相似性的概念将小分子药物的理化性质提炼成一套规则。众所周知，大环药物会打破这些规则。应用基于结构的大环化策略来设计具有改进药代动力学特性的新型丙型肝炎病毒 NS5B 抑制剂，体现了克服标准“类药物化学空间”限制的合理策略。

  DOI：

  10.1002/anie.201200110

文献信息

• [EN] BENZIMIDAZOLE-IMIDAZOLE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS BENZIMIDAZOLE-IMIDAZOLE
  申请人：TIBOTEC PHARM LTD

  公开号：WO2011054834A1

  公开（公告）日：2011-05-12

  Inhibitors of HCV replication of formula (I) including stereochemically isomeric forms, and salts, solvates thereof, wherein R and R' are, each independently,-CR1R2R3, aryl, heteroaryl or heteroC4-6cycloalkyl, whereby aryl and heteroaryl may optionally be substituted with 1 or 2 substituents selected from halo and methyl. The present invention also relates to processes for preparing said compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in HCV therapy.

  公式(I)的HCV复制抑制剂包括立体化学同分异构体形式，以及其盐、溶剂合物，其中R和R'分别为-CR1R2R3、芳基、杂环芳基或杂环C4-6环烷基，其中芳基和杂环芳基可以选择性地被卤素和甲基中的1或2个取代基取代。本发明还涉及制备所述化合物的方法、含有它们的药物组合物以及它们在HCV治疗中的应用。
• Benzimidazole-imidazole Derivatives
  申请人：Vandyck Koen

  公开号：US20120219594A1

  公开（公告）日：2012-08-30

  Inhibitors of HCV replication of formula I including stereochemically isomeric forms, and salts, solvates thereof, wherein R and R′ are, each independently, —CR 1 R 2 R 3 , aryl, heteroaryl or heteroC 4-6 cycloalkyl, whereby aryl and heteroaryl may optionally be substituted with 1 or 2 substituents selected from halo and methyl. The present invention also relates to processes for preparing said compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in HCV therapy.

  公式I的HCV复制抑制剂包括立体化学异构形式以及其盐、溶剂合物，其中R和R′分别独立地是—CR1R2R3、芳基、杂芳基或杂C4-6环烷基，其中芳基和杂芳基可以选择性地被卤素和甲基中的1或2个取代基取代。本发明还涉及制备所述化合物的方法、含有它们的药物组合物以及它们在HCV治疗中的应用。
• Discovery and Early Development of TMC647055, a Non-Nucleoside Inhibitor of the Hepatitis C Virus NS5B Polymerase
  作者：Maxwell D. Cummings、Tse-I Lin、Lili Hu、Abdellah Tahri、David McGowan、Katie Amssoms、Stefaan Last、Benoit Devogelaere、Marie-Claude Rouan、Leen Vijgen、Jan Martin Berke、Pascale Dehertogh、Els Fransen、Erna Cleiren、Liesbet van der Helm、Gregory Fanning、Origène Nyanguile、Kenny Simmen、Pieter Van Remoortere、Pierre Raboisson、Sandrine Vendeville

  DOI：10.1021/jm401396p

  日期：2014.3.13

  Structure-based macrocyclization of a 6-carboxylic acid indole chemotype has yielded potent and selective finger-loop inhibitors of the hepatitis C virus (HCV) NS5B polymerase. Lead optimization in conjunction with in vivo evaluation in rats identified several compounds showing (i) nanomolar potency in HCV replicon cells, (ii) limited toxicity and off-target activities, and (iii) encouraging preclinical

  6-羧酸吲哚化学型的基于结构的大环化产生了丙型肝炎病毒 (HCV) NS5B 聚合酶的强效和选择性指环抑制剂。与大鼠体内评估相结合的先导优化确定了几种化合物，它们显示出 (i) 在 HCV 复制子细胞中的纳摩尔效力，(ii) 有限的毒性和脱靶活性，以及​​ (iii) 令人鼓舞的以高肝脏分布为特征的临床前药代动力学特征。这项工作最终导致 TMC647055 ( 10a )的鉴定，这是一种非两性离子 17 元环大环化合物，具有高亲和力、长聚合酶停留时间和广泛的基因型覆盖率。10a组合的体外结果与 HCV 蛋白酶抑制剂 TMC435 (simeprevir) 合作，支持对这种组合在患者中病毒抑制和耐药性出现方面的评估。在 HCV 基因型 1 感染患者的 1b 期试验中，10a被认为是安全且耐受性良好的，并显示出有效的抗病毒活性，在与 TMC435 的联合研究中进一步增强。
• [EN] BIS-BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AS HEPATITIS C VIRUS INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE BIS-BENZIMIDAZOLE EN TANT QU'INHIBITEURS DU VIRUS DE L'HÉPATITE C
  申请人：TIBOTEC PHARM LTD

  公开号：WO2011015658A1

  公开（公告）日：2011-02-10

  Inhibitors of HCV replication of formula (I) including stereochemically isomeric forms, and salts, hydrates, solvates thereof, wherein R and R' have the meaning as defined herein. The present invention also relates to processes for preparing said compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use, alone or in combination with other HCV inhibitors, in HCV therapy.

  HCV复制抑制剂的化学式（I）包括立体化学异构体形式，以及其盐、水合物、溶剂合物，其中R和R'的含义如本文所定义。本发明还涉及制备上述化合物的方法，含有它们的药物组合物以及它们在HCV治疗中的单独使用或与其他HCV抑制剂组合使用。
• [EN] BIS-BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE BIS-BENZIMIDAZOLE
  申请人：TIBOTEC PHARM LTD

  公开号：WO2011026920A1

  公开（公告）日：2011-03-10

  Inhibitors of HCV replication of formula (I) including stereochemically isomeric forms, and salts, hydrates, solvates thereof, wherein R and R' have the meaning as defined herein. The present invention also relates to processes for preparing said compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in HCV therapy.

  公式（I）的HCV复制抑制剂，包括立体化学异构体形式以及其盐、水合物、溶剂化物，其中R和R'的含义如本文所定义。本发明还涉及制备所述化合物的过程，包含它们的制药组成物以及它们在HCV治疗中的应用。