他替瑞林 | 103300-74-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 多肽
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 他替瑞林
• 中文别名: (4S)-N-[(2S)-1-[(2S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]-3-(3H-咪唑-4-基)-1-氧代丙-2-基]-1-甲基-2,6-二氧代-1,3-二氮杂己环-4-甲酰胺
• 英文名称: Taltirelin
• 英文别名: (4S)-N-[(2S)-1-[(2S)-2-carbamoylpyrrolidin-1-yl]-3-(1H-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]-1-methyl-2,6-dioxo-1,3-diazinane-4-carboxamide
• CAS: 103300-74-9
• 化学式: C₁₇H₂₃N₇O₅
• 分子量: 405.414
• InChiKey: LQZAIAZUDWIVPM-SRVKXCTJSA-N

物化性质

• 熔点：
  72-75°
• 比旋光度：
  25D -13.6° (c = 1 in water)
• 密度：
  1.447±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -3
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  171
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

口服促甲状腺素释放激素**他替瑞林**是一种垂体激素释放兴奋药，由日本田边三菱制药株式会社研制成功，商品名为TAltirelin。它属于化药新药3.1类，目前临床用于改善脊髓小脑变性患者的运动失调，是迄今为止最有效的药物之一。

他替瑞林（TAltirelin）不仅是世界上第一个批准的口服促甲状腺素释放激素（TRH），还具有内分泌和中枢神经系统（CNS）双重作用。它可以提高运动活性、拮抗利舍平诱导的体温降低以及对抗戊巴比妥诱导的睡眠。该药物由日本田边三菱制药株式会社开发，于2000年9月首次在日本上市，用于改善脊髓小脑变性病人的共济失调。

脊髓小脑共济失调（SCAs），又称常染色体显性共济失调，是一组以共济失调、辨距不良为主要临床表现的中枢神经系统慢性变性疾病。在此之前，促甲状腺素释放激素注射液是唯一用于治疗该类疾病的药物。他替瑞林是TRH的结构修饰改造药物，通过脑TRH受体对CNS产生强而持久的多重作用。其对CNS的兴奋作用比TRH强10～100倍，作用持续时间约长8倍；对TRH受体的亲和力约为TRH的1/11，因此内分泌作用较弱但更稳定。此外，他替瑞林对促甲状腺素（TSH）释放的作用为TRH的1/6-1/11，且其激素样副作用较小。主要不良反应为消化系统反应，如呕吐、恶心和胃不适，这些症状一般均为轻中度，在治疗期间或停药后会自行消失。

生物活性

TAltirelin（TA0910）是一种促甲状腺激素释放激素受体（TRH-R）超激动剂，其IC50值为910 nM，并能刺激细胞溶质Ca2+浓度增加（Ca2+ 释放），EC50值为36 nM。

靶点

IC50: 910 nM (促甲状腺激素释放激素受体)

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2'-碘苯乙酮 、 他替瑞林 在 chloro[di(1-adamantyl)-2-dimethylaminophenylphosphine]gold(I) 、 水 、 碳酸氢钠 、 双三氟甲烷磺酰亚胺银盐 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以44 %的产率得到
  参考文献：
  名称：

  未受保护的肽中羧酰胺的位点选择性芳基化

  摘要：

  酰胺化肽因其独特的生物学特性和作为潜在肽药物和生物标志物的广泛应用而成为一类重要的生物活性化合物。尽管天然肽中含有丰富的游离酰胺基序（Asn、Gln 和 C 端酰胺），但天然肽中酰胺单元的后期修饰仍然非常罕见，因为酰胺本身亲核性较弱，并且存在多个竞争性亲核残基的干扰，通常会导致不希望的副反应。在此，已在空气气氛下开发了未受保护的多肽中酰胺的化学选择性芳基化，以提供N-带有各种功能基序的芳基酰胺肽。它的成功依赖于金催化和银盐的结合，以区分一系列反应性亲核氨基酸残基（例如，-NH 2、-OH和-COOH）中相对惰性的酰胺，有利于C-N键偶联酰胺优于其他亲核基团。实验和 DFT 研究揭示了银阳离子的关键作用，它充当更具反应性的反应位点的瞬时配位掩模，克服了酰胺固有的低反应性。该策略优异的生物相容性已应用于多种肽药物和复合肽的功能化。该应用可以进一步扩展到肽标记和肽装订。

  DOI：

  10.1021/jacs.3c03840
• 作为产物：
  描述：

  N-[(4S)-1-methyl-2,6-dioxohexahydropyrimidine-4-carbonyl]-3-(triphenylmethyl)-L-histidyl-L-prolineamide 在 盐酸 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 他替瑞林
  参考文献：
  名称：

  탈티렐린 및 이의 중간체의 신규한 제조방법

  摘要：

  本发明涉及一种关于新型合成塔特雷林及其中间体的制备方法，更具体地，使用Fmoc（氟苯甲氧羰基）-三苄基-组氨酸作为起始原料，并通过原位反应制备塔特雷林中间体组氨酸-三苄基-脯氨酰胺，从而制备塔特雷林，相比传统技术，能够在短时间内高产率、高纯度地制备塔特雷林，适用于工业大规模生产的制备方法及其组氨酸-三苄基-脯氨酰胺的制备方法得到启示。

  公开号：

  KR20200082987A

文献信息

• [EN] BIOREVERSABLE PROMOIETIES FOR NITROGEN-CONTAINING AND HYDROXYL-CONTAINING DRUGS<br/>[FR] PRO-FRAGMENTS BIORÉVERSIBLES POUR MÉDICAMENTS CONTENANT DE L'AZOTE ET DE L'HYDROXYLE
  申请人：BAIKANG SUZHOU CO LTD

  公开号：WO2015081891A1

  公开（公告）日：2015-06-11

  Disclosed are promoieties of the following formula which can be used to form prodrugs of nitrogen-containing or hydroxyl-containing drug or a pharmaceutically active agent: (I) and pharmaceutical compositions comprising the prodrugs.

  披露了以下公式的促销性质，它们可用于形成含有氮或羟基的药物或药物活性剂的的前药：(I)以及包含这些前药的药物组合物。
• [EN] THIOSEMICARBAZATES AND USES THEREOF<br/>[FR] THIOSEMICARBAZATES ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：FEINSTEIN INSTITUTES FOR MEDICAL RESEARCH

  公开号：WO2020227592A1

  公开（公告）日：2020-11-12

  Thioesters, thiocarbamates, thiocarbazates, semithiocarbazates, peptides, aza-amino acid conjugates, and azapeptides; and a chemoselective and site-specific functionalization protocol of protected thiocarbazates and semithiocarbazates are described. The protocol features the use of Mitsunobu reaction to alkylate specifically the nitrogen atom close to the acylthiol moiety with alcohols to produce protected mono-substituted thiocarbazates that can be stored for months, activated under mild conditions at low temperature using halonium reagents and integrated orthogonally to make substituted semicarbazides that can be used, e.g., as synthons in synthesis of aza-amino acid conjugates, azapeptides and other peptidomimetics. Methods for preparing and using ureases, carbazides, semicarbazides, beta-peptides, azapeptides, and other peptidomimetics and azapeptide conjugates, and uses of ureases, carbazides, semicarbazides, beta-peptides, azapeptides in drug discovery, diagnosis, inhibition, prevention and treatment of diseases are also described.

  巯酯，硫代氨基甲酸酯，硫代氨基甲酸酯，半硫代氨基甲酸酯，肽，氮代氨基酸共轭物和氮代肽；以及一种对受保护的硫代氨基甲酸酯和半硫代氨基甲酸酯进行化学选择性和位点特异性功能化的方法被描述。该方法采用三甲基脲反应特异性烷基化靠近酰硫醇基团的氮原子，使用醇生成可储存数月的受保护的单取代硫代氨基甲酸酯，在低温下使用卤化物试剂轻微条件下激活，并与其他基团正交集成以制备取代半氨基甲酸酰胺，例如，可用作氮代氨基酸共轭物，氮代肽和其他肽类模拟物的合成中间体。还描述了制备和使用尿酶，卡巴酰胺，半氨基甲酸酰胺，β-肽，氮代肽和其他肽类模拟物以及氮代肽共轭物的方法，以及尿酶，卡巴酰胺，半氨基甲酸酰胺，β-肽，氮代肽在药物发现，诊断，抑制，预防和治疗疾病中的用途。
• [EN] CRYSTALLIZATION METHOD AND BIOAVAILABILITY<br/>[FR] PROCÉDÉ DE CRISTALLISATION ET BIODISPONIBILITÉ
  申请人：THAR PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2017049294A1

  公开（公告）日：2017-03-23

  Preparation and in vitro and in vivo characterization of novel forms of active pharmaceutical ingredients, suitable for pharmaceutical compositions in drug delivery systems for humans.

  准备并进行体外和体内特性评价，研究新型活性药物成分的形式，适用于人体药物输送系统中的药物组合。
• [EN] POLYMERIC HYPERBRANCHED CARRIER-LINKED PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À DES EXCIPIENTS POLYMÉRIQUES HYPERBRANCHÉS
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2013024048A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  The present invention relates to water-soluble carrier-linked prodrugs of formula (I),wherein POL is a polymeric moiety,each Hyp is independently a hyperbranched moiety,each moiety SP is independently a spacer moiety, each L is independently a reversible prodrug linker moiety, m is 0 or 1, each n is independently an integer from 2 to 200 and each x is independently 0 or 1. It further relates to pharmaceutical compositions comprising said water- soluble carrier-linked prodrugs and methods of treatment.

  本发明涉及水溶性载体连接的前药，其化学式为（I），其中POL是聚合物基团，每个Hyp是独立的超支化基团，每个基团SP是独立的间隔基团，每个L是独立的可逆前药连接基团，m为0或1，每个n是独立的整数，范围从2到200，每个x是独立的0或1。此外，还涉及包含所述水溶性载体连接的前药的药物组合物和治疗方法。
• [EN] CONJUGATES OF HETEROAROMATIC NITROGEN-COMPRISING COMPOUNDS<br/>[FR] CONJUGUÉS DE COMPOSÉS HÉTÉROAROMATIQUES CONTENANT DE L'AZOTE
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2020254606A1

  公开（公告）日：2020-12-24

  The present invention relates to conjugates of ΤΓ-electron-pair-donating heteroaromatic nitrogen-comprising drugs and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions comprising said conjugates and the use of said conjugates as medicaments.

  本发明涉及ΤΓ-电子对供体杂芳氮含药物及其药用盐的结合物，包括所述结合物的药物组合物以及将所述结合物用作药物的用途。