[14C]-Perospirone | 150915-41-6

• 物质功能分类: 原料药 - 神经系统用药 - 抗精神病药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: [14C]-Perospirone
• 英文别名: [3H]-Perospirone；Perospirone；perospirone hydrochloride；cis-2-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-hexahydro-1H-isoindole-1,3(2H)-dione；(3aS,7aR)-2-[4-[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]butyl]-3a,4,5,6,7,7a-hexahydroisoindole-1,3-dione
• CAS: 150915-41-6
• 化学式: C₂₃H₃₀N₄O₂S
• 分子量: 426.583
• InChiKey: FBVFZWUMDDXLLG-HDICACEKSA-N

物化性质

• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜
• 熔点：
  95-97 as hydrochloride form

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.61
• 拓扑面积：
  85
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

Perospirone在肝脏经历快速而广泛的首过代谢；代谢途径涉及羟基化、N-脱烷基化和S-氧化，这些过程由CYP1A1、2C8、2D6和3A4催化。据报道，CYP3A4在perospirone代谢中的贡献水平最高。羟基化Perospirone是由环己烷-1,2-二羧亚胺部分羟基化形成的，并通过介导抗血清素能效应保留药理作用，尽管亲和力较低。

Perospirone undergoes rapid and extensive first-pass metabolism in the liver; the metabolic pathways involve hydroxylation, N-dealkylation, and S-oxidation, which are catalyzed by CYP1A1, 2C8, 2D6, and 3A4. CYP3A4 is reported to have highest level of contribution in perospirone metabolism. Hydroxyperospirone is formed from hydroxylation of the the cyclohexane-1,2-dicarboximide moiety and retains pharmacological action by mediating antiserotonergic effects, although with lower affinity.

来源:DrugBank

代谢

哌罗匹隆已知的人体代谢产物包括：3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑，(3aS,7aR)-2-(4-羟基丁基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢异吲哚-1,3-二酮，(3aS,7aS)-2-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-7a-羟基-4,5,6,7-四氢-3aH-异吲哚-1,3-二酮，(3aS,7aR)-2-[4-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]丁基]-5-羟基-3a,4,5,6,7,7a-六氢异吲哚-1,3-二酮，以及4,5,6,7-四氢-2-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪]丁基]-2H-异吲哚-1,3-二酮。

Perospirone has known human metabolites that include 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazole, (3aS,7aR)-2-(4-hydroxybutyl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydroisoindole-1,3-dione, (3As,7aS)-2-[4-[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]butyl]-7a-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-3aH-isoindole-1,3-dione, (3aS,7aR)-2-[4-[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]butyl]-5-hydroxy-3a,4,5,6,7,7a-hexahydroisoindole-1,3-dione, and 4,5,6,7-Tetrahydro-2-[4-[4-(1,2-benzisothiazole-3-yl)piperazino]butyl]-2H-isoindole-1,3-dione.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 蛋白质结合

血浆蛋白结合率为92%，与血清白蛋白和α1-酸性糖蛋白广泛结合。

Plasma protein binding ratio is 92% with extensive binding to serum albumin and α1-acid glycoprotein.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服给药后，哌罗司琼能迅速吸收，达到最高血浆浓度的时间为0.8至1.5小时。单次口服8毫克哌罗司琼，可达到5.7微克/升的峰值血浆浓度。据报道，哌罗司琼在重复给药后不会产生蓄积。

Perospirone is rapidly absorbed following oral administration with the time to reach peak plasma concentration of 0.8 to 1.5 hours. A single oral dose of 8mg perospirone results in peak plasma concentration of 5.7 ug/L. Perospirone is not reported to be accumulated after repeated dosing.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

Perospirone主要通过肾脏消除。口服8mg Perospirone后，总剂量的0.4%以未改变药物的形态被排出体外。

Perospirone is mainly excreted via renal elimination. 0.4% of of total dose is excreted as unchanged drug following oral administration of 8mg perospirone.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

口服32毫克/天的哌乙酯的平均分布容积为1733升，数值范围在356-5246升之间。研究表明它能够穿过胎盘并在怀孕大鼠的乳汁中分泌。

The mean volume of distribution following oral administration of 32 mg/day of perospirone is 1733L, with values ranging from 356-5246 L. It is shown to cross the placenta and be secreted into milk in pregnant rats.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

单次口服8毫克帕罗司琼的患者，表观清除率大约为425.5 ± 150.3升/小时。

Apparent clearance rate is approximately 425.5 ± 150.3 L/h in patients receiving a single oral dose of 8mg perospirone.

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  存储条件：2-8°C，密封，干燥

制备方法与用途

用途

哌罗匹隆（Perospirone）是一种白色粉末的化学品，为抗精神病药，临床上主要用于治疗精神分裂症。

生物活性

Perospirone（SM-9018游离碱）是具有口服活性的5-HT2A受体拮抗剂（Ki=0.6 nM）、多巴胺D2受体拮抗剂（Ki=1.4 nM），同时也是5-HT1A受体的部分激动剂（Ki=2.9 nM）。Perospirone是一种非典型的抗精神病药物，适用于精神分裂症的研究。

靶点

• 5-HT2A受体：0.6 nM (Ki)
• 多巴胺D2受体：1.4 nM (Ki)
• 5-HT1A受体：2.9 nM (Ki)
• 5-HT1受体：18 nM (Ki)
• 多巴胺D1受体：41 nM (Ki)

体外研究

Perospirone（SM-9018游离碱）对α1、5-HT1和D1受体具有中等亲和力，其Ki值分别为17 nM、18 nM和41 nM。

体内研究

Perospirone（SM-9018游离碱；剂量为1.0-10.0 mg/kg/天；口服；连续14天）能以剂量依赖性的方式显著减轻PCP诱导的小鼠认知缺陷。实验结果显示：

• 动物模型：6周龄的雄性ICR小鼠（体重25-30 g）
• 给药剂量：1.0 mg/kg、3.0 mg/kg或10.0 mg/kg
• 给药方式：口服；每天一次；连续14天
• 结果：显著减轻了PCP诱导的认知缺陷，表现出剂量依赖性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  [14C]-Perospirone 在 三乙基硅烷 、 lithium aluminium tetrahydride 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 (1R^*,6S^*)-8-<4-<4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl>butyl>-8-azabicyclo<4.3.0>octane-7-one
  参考文献：
  名称：

  琥珀酰亚胺衍生物。二。N- [4- [4-（4-（1,2-苯并噻唑-3-基）-1-哌嗪基]丁基] -1,2-顺式环己烷二甲酰亚胺（SM-9018）及其相关化合物的合成和抗精神病活性。

  摘要：

  合成带有ω-（4-苯并噻唑-3--3-基-1-哌嗪基）烷基的环状酰亚胺，并测试其抗精神病活性。检查这些化合物的体外结合亲和力对多巴胺2（D2）和血清素2（5-HT2）受​​体位点的影响。讨论了这些系列中的构效关系。发现其中一种化合物N- [4- [4-（1,2-苯并噻唑-3-基）-1-哌嗪基]丁基] -1,2-顺式环己基四甲酰亚胺（SM-9018）更多在体内，其抗精神病活性比噻螺酮更有效，更具选择性。SM-9018（17）目前正在作为选择性抗精神病药进行临床评估。

  DOI：

  10.1248/cpb.43.2139
• 作为产物：
  描述：

  3-氯-1,2-苯并异噻唑 在 potassium carbonate 、 potassium iodide 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 19.0h， 生成 [14C]-Perospirone
  参考文献：
  名称：

  琥珀酰亚胺衍生物。二。N- [4- [4-（4-（1,2-苯并噻唑-3-基）-1-哌嗪基]丁基] -1,2-顺式环己烷二甲酰亚胺（SM-9018）及其相关化合物的合成和抗精神病活性。

  摘要：

  合成带有ω-（4-苯并噻唑-3--3-基-1-哌嗪基）烷基的环状酰亚胺，并测试其抗精神病活性。检查这些化合物的体外结合亲和力对多巴胺2（D2）和血清素2（5-HT2）受​​体位点的影响。讨论了这些系列中的构效关系。发现其中一种化合物N- [4- [4-（1,2-苯并噻唑-3-基）-1-哌嗪基]丁基] -1,2-顺式环己基四甲酰亚胺（SM-9018）更多在体内，其抗精神病活性比噻螺酮更有效，更具选择性。SM-9018（17）目前正在作为选择性抗精神病药进行临床评估。

  DOI：

  10.1248/cpb.43.2139

文献信息

• [EN] COMT INHIBITING METHODS AND COMPOSITIONS<br/>[FR] PROCÉDÉS D'INHIBITION DE LA COMT ET COMPOSITIONS ASSOCIÉES
  申请人：LIEBER INST FOR BRAIN DEV

  公开号：WO2016123576A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present inventions include a method of inhibiting COMT enzyme in a subject as well as compounds of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, that are useful in the treatment of various disorders mediated by COMT, including Parkinson's disease and/or schizophrenia.

  这些发明包括一种抑制受试者中COMT酶的方法，以及式I的化合物或其药用可接受盐，这些化合物在治疗由COMT介导的各种疾病中有用，包括帕金森病和/或精神分裂症。
• Chemical Compounds
  申请人：Brown Alan Daniel

  公开号：US20120010182A1

  公开（公告）日：2012-01-12

  The invention relates to sulfonamide derivatives, to their use in medicine, to compositions containing them, to processes for their preparation and to intermediates used in such processes. More particularly the invention relates to new sulfonamide Nav1.7 inhibitors of formula (I): or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein Z 1 , R a , R b , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined in the description. Nav 1.7 inhibitors are potentially useful in the treatment of a wide range of disorders, particularly pain.

  该发明涉及磺胺衍生物，其在医学上的应用，含有它们的组合物，其制备方法以及用于这些方法的中间体。 更具体地，该发明涉及公式（I）的新磺胺基Nav1.7抑制剂： 或其药学上可接受的盐，其中Z 1 ，R a ，R b ，R 1 ，R 2 ，R 3 ，R 4 和R 5 如描述中所定义。 Nav 1.7抑制剂在治疗各种疾病，特别是疼痛方面具有潜在用途。
• [EN] TREATMENT OF AUTISM SPECTRUM DISORDERS, OBSESSIVE-COMPULSIVE DISORDER AND ANXIETY DISORDERS<br/>[FR] TRAITEMENT DE TROUBLES DU SPECTRE AUTISTIQUE, DE TROUBLES OBSESSIVO-COMPULSIFS ET DE TROUBLES DE L'ANXIÉTÉ
  申请人：RUGEN HOLDINGS CAYMAN LTD

  公开号：WO2018098128A1

  公开（公告）日：2018-05-31

  Disclosed are methods for treating NMDA receptor-mediated disorders by administering certain NR2B subunit-selective NMDA (N methyl-D aspartate) antagonists. NMDA receptor-mediated disorders include autism spectrum disorders, obsessive-compulsive disorder and anxiety disorders.

  揭示了通过给予特定NR2B亚单位选择性NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）拮抗剂来治疗NMDA受体介导的疾病的方法。NMDA受体介导的疾病包括自闭症谱系障碍、强迫症和焦虑症。
• [EN] TREATMENT OF ANXIETY DISORDERS AND AUTISM SPECTRUM DISORDERS<br/>[FR] TRAITEMENT DES TROUBLES DE L'ANXIÉTÉ ET DES TROUBLES DU SPECTRE AUTISTIQUE
  申请人：RUGEN HOLDINGS CAYMAN LTD

  公开号：WO2016049048A1

  公开（公告）日：2016-03-31

  Disclosed are methods for treating autism spectrum disorders and/or anxiety disorders by administering certain NR2B subunit-selective NMDA (N methyl-D aspartate) antagonists. Anxiety disorders include agoraphobia (with or without panic disorder), generalized anxiety disorder (GAD), social anxiety disorder (SAD), panic disorder (PD), post-traumatic stress disorder (PTSD) and obsessive-compulsive disorder (OCD).

  本文披露了通过给予特定NR2B亚单位选择性NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）拮抗剂来治疗自闭症谱系障碍和/或焦虑障碍的方法。焦虑障碍包括广场恐惧症（伴有或不伴有惊恐障碍）、广泛性焦虑障碍（GAD）、社交焦虑障碍（SAD）、惊恐障碍（PD）、创伤后应激障碍（PTSD）和强迫症（OCD）。
• Piperazine derivatives and the use thereof as medicament
  申请人：HOENKE Christoph

  公开号：US20150105397A1

  公开（公告）日：2015-04-16

  The present inventions relate to substituted piperazine derivatives of general formula (I) and to the manufacture of said compounds, pharmaceutical compositions comprising a compound according to general formula (I), and the use of said compounds for the treatment of various medical conditions related to glycine transporter-1 (GlyT1).

  这些发明涉及一般式(I)的取代哌嗪衍生物，以及所述化合物的制备，包括符合一般式(I)的化合物的药物组合物，以及利用这些化合物治疗与甘氨酸转运蛋白-1（GlyT1）相关的各种医疗状况。