D-(N-9-fluorenylmethoxycarbonylvalyl)-L-leucyl-L-(Nω-9-fluorenylmethoxycarbonyl)lysine | 84624-21-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: D-(N-9-fluorenylmethoxycarbonylvalyl)-L-leucyl-L-(Nω-9-fluorenylmethoxycarbonyl)lysine
• 英文别名: D-(N-9-fluorenylmethoxycarbonylvalyl)-L-leucyl-L-(N^ω-9-fluorenylmethoxycarbonyl)lysine；N^α-Fmoc-D-Val-Leu-N^ε-Fmoc-Lys
• CAS: 84624-21-5
• 化学式: C₄₇H₅₄N₄O₈
• 分子量: 802.968
• InChiKey: VMRNSLLAYWALGU-WTQYMLSTSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.36
• 重原子数：
  59.0
• 可旋转键数：
  18.0
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  172.16
• 氢给体数：
  5.0
• 氢受体数：
  7.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  D-(N-9-fluorenylmethoxycarbonylvalyl)-L-leucyl-L-(Nω-9-fluorenylmethoxycarbonyl)lysine 在 哌啶 、 N-甲基吗啉 、 盐酸 、 N-羟基丁二酰亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 43.0h， 生成 N-(2-chloroethyl)-N'-methyl-N'-[2-(D-valyl)-L-leucyl-L-lysylaminoethyl]-N-nitrosourea
  参考文献：
  名称：

  An Approach Towards More Selective Anticancer Agents

  摘要：

  一种有前景的方法是利用与人类恶性肿瘤相关的蛋白酶增强表达来更好地靶向抗癌药物治疗。特别是，已经发现纤溶酶原激活剂的活性显著提高，导致丝氨酸蛋白酶纤溶酶的活性增加。双功能烷基化剂，如N-(2-氯乙基)-N-亚硝基脲，显示出广泛的抗癌活性，但也表现出相当大的全身毒性。我们在这里描述了一种新型N-亚硝基脲类前药的合成，这些前药设计为通过肿瘤相关的蛋白酶激活，以提供增强的抗肿瘤活性和减少的全身毒性。代表纤溶酶底物的三肽通过酰胺键连接到N’-(2-氨基乙基)-N-(2-氯乙基)-N-亚硝基脲及相应的N’-甲基衍生物。我们描述了这些新三肽结合物的合成和纤溶酶触发的分解。表达高纤溶酶原激活剂活性的癌细胞在纤溶酶原存在的情况下对新前药高度敏感，但在缺乏的情况下则不然。

  DOI：

  10.1055/s-1996-4368
• 作为产物：
  描述：

  Fmoc-D-缬氨酸 在 N-甲基吗啉 、 N-羟基丁二酰亚胺 、 氢溴酸 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 溶剂黄146 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 D-(N-9-fluorenylmethoxycarbonylvalyl)-L-leucyl-L-(Nω-9-fluorenylmethoxycarbonyl)lysine
  参考文献：
  名称：

  An Approach Towards More Selective Anticancer Agents

  摘要：

  一种有前景的方法是利用与人类恶性肿瘤相关的蛋白酶增强表达来更好地靶向抗癌药物治疗。特别是，已经发现纤溶酶原激活剂的活性显著提高，导致丝氨酸蛋白酶纤溶酶的活性增加。双功能烷基化剂，如N-(2-氯乙基)-N-亚硝基脲，显示出广泛的抗癌活性，但也表现出相当大的全身毒性。我们在这里描述了一种新型N-亚硝基脲类前药的合成，这些前药设计为通过肿瘤相关的蛋白酶激活，以提供增强的抗肿瘤活性和减少的全身毒性。代表纤溶酶底物的三肽通过酰胺键连接到N’-(2-氨基乙基)-N-(2-氯乙基)-N-亚硝基脲及相应的N’-甲基衍生物。我们描述了这些新三肽结合物的合成和纤溶酶触发的分解。表达高纤溶酶原激活剂活性的癌细胞在纤溶酶原存在的情况下对新前药高度敏感，但在缺乏的情况下则不然。

  DOI：

  10.1055/s-1996-4368

文献信息

• Plasmin-activated prodrugs for cancer chemotherapy. 2. Synthesis and biological activity of peptidyl derivatives of doxorubicin
  作者：Prasun K. Chakravarty、Philip L. Carl、Michael J. Weber、John A. Katzenellenbogen

  DOI：10.1021/jm00359a004

  日期：1983.5

  We have synthesized peptidyl prodrugs of doxorubicin (Dox) designed to be selective substrates of plasmin. Such prodrugs might be locally activated by the elevated levels of plasmin produced near many solid tumors under the action of tumor-associated plasminogen activators. One such prodrug, 3'-(D-Val-Leu-Lys)-Dox, was obtained via a mixed-anhydride coupling with isobutyl chloroformate between the protected peptide Fmoc-D-Val-Leu-N epsilon-Fmoc-Lys-OH and doxorubicin, followed by removal of the Fmoc groups with anhydrous ammonia. Compared to doxorubicin, the prodrug showed about a 7-fold improved selective cytotoxicity against chicken embryo fibroblasts transformed with the Rous sarcoma virus (which produce high levels of plasminogen activator) compared to normal cells (which produce low levels of plasminogen activator). However, the prodrug was a very poor plasmin substrate, and although in vivo tests against the murine B16 melanoma showed that the prodrug was active, the maximum T/C obtained was less than that achieved by doxorubicin even at 25 times the molar concentration of prodrug. Qualitatively similar results were obtained for a far more hydrophobic prodrug, 3'-(Boc-Val-Leu-Lys)-Dox. These results demonstrate that peptidyl prodrugs of doxorubicin designed as plasmin substrates are more selective anticancer agents in vitro than doxorubicin itself but that the bulky anthracycline moiety probably prevents efficient plasmin-catalyzed conversion to the active parent drug, so that, in their present form, these drugs are not potent enough to allow a determination as to whether or not they are more selective in vivo.