4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)benzoic acid dihydrochloride | 106261-49-8

• 物质功能分类: 原料药 - 血液系统用药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)benzoic acid dihydrochloride
• 英文别名: 4-(4-methylpiperazinomethyl)benzoic acid dihydrochloride；4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]benzoic acid dihydrochloride；imatinib acid；4-[(4-methyl-1-piperazine)methyl]benzoic acid dihydrochloride；4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzoic acid;hydrochloride
• CAS: 106261-49-8
• 化学式: C₁₃H₁₈N₂O₂*2ClH
• 分子量: 307.22
• InChiKey: LODDFOVRTJETGH-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  305-307°C
• 溶解度：
  可溶于甲醇（轻微加热）、水（轻微）
• LogP：
  0.6

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.55
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  43.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 危险类别码：
  R22,R36/37/38
• 海关编码：
  2933599090
• 安全说明：
  S22,S26,S36/37/39
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  具有吸湿性，储存在冰箱中，并在惰性气氛下存放。

SDS

4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯甲酸二盐酸盐 修改号码：5

---

模块 1. 化学品
产品名称： 4-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]benzoic Acid Dihydrochloride
修改号码： 5

---

模块 2. 危险性概述
GHS分类
物理性危害 未分类
健康危害 未分类
环境危害 未分类
GHS标签元素
图标或危害标志 无
信号词 无信号词
危险描述 无
防范说明 无

---

模块 3. 成分/组成信息
单一物质/混和物 单一物质
化学名(中文名)： 4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯甲酸二盐酸盐
百分比： >98.0%(LC)
CAS编码： 106261-49-8
分子式：
C13H18N2O2·2HCl

---

模块 4. 急救措施
吸入： 将受害者移到新鲜空气处，保持呼吸通畅，休息。若感不适请求医/就诊。
皮肤接触： 立即去除/脱掉所有被污染的衣物。用水清洗皮肤/淋浴。
若皮肤刺激或发生皮疹：求医/就诊。
眼睛接触： 用水小心清洗几分钟。如果方便，易操作，摘除隐形眼镜。继续清洗。
如果眼睛刺激：求医/就诊。
食入： 若感不适，求医/就诊。漱口。
紧急救助者的防护： 救援者需要穿戴个人防护用品，比如橡胶手套和气密性护目镜。

---

模块 5. 消防措施
合适的灭火剂： 干粉，泡沫，雾状水，二氧化碳
特殊危险性： 小心，燃烧或高温下可能分解产生毒烟。
4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯甲酸二盐酸盐 修改号码：5

---

模块 5. 消防措施
特定方法： 从上风处灭火，根据周围环境选择合适的灭火方法。
非相关人员应该撤离至安全地方。
周围一旦着火：如果安全，移去可移动容器。
消防员的特殊防护用具： 灭火时，一定要穿戴个人防护用品。

---

模块 6. 泄漏应急处理
个人防护措施，防护用具， 使用个人防护用品。远离溢出物/泄露处并处在上风处。
紧急措施： 泄露区应该用安全带等圈起来，控制非相关人员进入。
环保措施： 防止进入下水道。
控制和清洗的方法和材料： 清扫收集粉尘，封入密闭容器。注意切勿分散。附着物或收集物应该立即根据合适的
法律法规处置。

---

模块 7. 操作处置与储存
处理
技术措施： 在通风良好处进行处理。穿戴合适的防护用具。防止粉尘扩散。处理后彻底清洗双手
和脸。
注意事项： 如果粉尘或浮质产生，使用局部排气。
操作处置注意事项： 避免接触皮肤、眼睛和衣物。
贮存
储存条件： 保持容器密闭。存放于凉爽、阴暗处。
远离不相容的材料比如氧化剂存放。
包装材料： 依据法律。

---

模块 8. 接触控制和个体防护
工程控制： 尽可能安装封闭体系或局部排风系统，操作人员切勿直接接触。同时安装淋浴器和洗
眼器。
个人防护用品
呼吸系统防护： 防尘面具。依据当地和政府法规。
手部防护： 防护手套。
眼睛防护： 安全防护镜。如果情况需要，佩戴面具。
皮肤和身体防护： 防护服。如果情况需要，穿戴防护靴。

---

模块 9. 理化特性
固体
外形（20°C）：
外观： 晶体-粉末
颜色： 白色类白色
气味： 无资料
pH: 无数据资料
熔点： 无资料
沸点/沸程 无资料
闪点： 无资料
爆炸特性
爆炸下限： 无资料
爆炸上限： 无资料
密度： 无资料
溶解度：
[水] 溶于
[其他溶剂] 无资料
4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯甲酸二盐酸盐 修改号码：5

---

模块 10. 稳定性和反应性
化学稳定性： 一般情况下稳定。
危险反应的可能性： 未报道特殊反应性。
须避免接触的物质 氧化剂
危险的分解产物: 一氧化碳, 二氧化碳, 氮氧化物 (NOx), 氯化氢

---

模块 11. 毒理学信息
急性毒性： 无资料
对皮肤腐蚀或刺激： 无资料
对眼睛严重损害或刺激： 无资料
生殖细胞变异原性： 无资料
致癌性：
IARC = 无资料
NTP = 无资料
生殖毒性： 无资料

---

模块 12. 生态学信息
生态毒性：
鱼类： 无资料
甲壳类： 无资料
藻类： 无资料
残留性 / 降解性： 无资料
潜在生物累积 （BCF): 无资料
土壤中移动性
log水分配系数： 无资料
土壤吸收系数 （Koc）： 无资料
亨利定律 无资料
constant(PaM3/mol):

---

模块 13. 废弃处置
如果可能，回收处理。请咨询当地管理部门。建议在可燃溶剂中溶解混合，在装有后燃和洗涤装置的化学焚烧炉中
焚烧。废弃处置时请遵守国家、地区和当地的所有法规。

---

模块 14. 运输信息
联合国分类： 与联合国分类标准不一致
UN编号： 未列明

---

模块 15. 法规信息
《危险化学品安全管理条例》（2002年1月26日国务院发布，2011年2月16日修订）: 针对危险化学品的安全使用、
生产、储存、运输、装卸等方面均作了相应的规定。
4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯甲酸二盐酸盐 修改号码：5

---

模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

制备

将对氰基氯苄（1g，6.6mmol）溶解于乙醇与水的混合溶剂（10mL，乙醇：水比例为2:1）中，加入甲基哌嗪（1.2当量，0.792g，7.92mmol），在70℃下加热反应1至2小时。冷却至室温后，回收大部分乙醇，得到4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯腈。随后加入氢氧化钠（6当量，1.584g，39.6mmol），同样在70℃下加热反应。待反应完成后，冷却至室温，在冰浴中慢慢滴加稀盐酸调节pH至1。再加入氯化钠使溶液饱和，冷却后析出固体，过滤并干燥，即得4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸盐酸盐（2.0g）。

伊马替尼中间体

伊马替尼是一种用于治疗费城染色体（Ber-Abl）阳性的慢性骨髓性白血病成人患者的急变期、加速期和干扰素治疗失败后的慢性期的口服药物。CML是一种由于骨髓中干细胞的DNA异常而导致的造血干细胞疾病，这种异常会产生异常蛋白质，干扰骨髓中白细胞正常生成过程，最终导致白细胞数量急剧增加。CML可分为慢性期、加速期和危象期三个阶段，其中危象期患者的平均存活时间仅有2-3个月。

伊马替尼对胃肠道间质瘤也有疗效，有效率约为50%左右。诺华公司的伊马替尼（imatinib, Glivec）在瑞士获得批准，可以作为一线药物用于早期成人慢性粒细胞白血病的治疗，并可应用于各种类型的慢性粒细胞白血病儿童患者。瑞士是首个批准新增该药上述两项适应证的国家。

2006年7月28日，欧盟医药产品评估局（European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, EMEA）推荐诺华公司的伊马替尼（格列卫）用于治疗两种新适应证——隆突性皮肤纤维肉瘤（dermatofibrosarcoma protuberans, DFSP）和费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）。这两项适应证的最终批准仍有待欧洲药监局的决定。

此外，诺华宣称伊马替尼治疗嗜酸细胞增多症（hypereosinophilic syndrome）和系统性肥大细胞增多症（systemic mastocytosis）的申请正处于FDA和EMEA的审批进程中。目前该药物在欧洲、美国和其他多个国家被批准用于治疗费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病（Ph+ CML）和胃肠道间质瘤。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)benzoic acid dihydrochloride 在 氯化亚砜 、 potassium carbonate 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 30.5h， 生成 伊马替尼
  参考文献：
  名称：

  [EN] IMPROVED PROCESS FOR PREPARATION OF IMATINIB AND ITS MESYLATE SALT
  [FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION D'IMATINIB ET DE SON SEL DE MÉSYLATE

  摘要：

  本发明揭示了一种制备式（I）伊马替尼或其甲磺酸盐的过程，该过程控制了式（II）基因毒性杂质的水平，式（II）是伊马替尼的关键中间体。

  公开号：

  WO2012131711A1
• 作为产物：
  描述：

  伊马替尼合成中间体Ⅰ 在 盐酸 、 水 作用下， 反应 5.0h， 以75%的产率得到4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)benzoic acid dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESSES FOR THE PREPARATION OF IMATINIB BASE AND INTERMEDIATES THEREOF
  [FR] PROCÉDÉS POUR LA PRÉPARATION D'IMATINIB SOUS FORME DE BASE ET LEURS INTERMÉDIAIRES

  摘要：

  该发明涉及一种改进的工艺，用于制备99.99%高纯度的伊马替尼（化学式（I））及其药用可接受的酸盐。该发明还涉及制备伊马替尼合成中间体的工艺。

  公开号：

  WO2013035102A1

文献信息

• 一种制备高纯度伊马替尼的方法
  申请人：安徽海康药业有限责任公司

  公开号：CN108774210A

  公开（公告）日：2018-11-09

  本发明公开了一种制备高纯度伊马替尼的方法，属于医药中间体合成领域。以N‑(5‑氨基‑2‑甲基苯基)‑4‑(3‑吡啶)‑2‑嘧啶胺为原料，与三甲基卤硅烷在碱作用下得到氨基保护中间体，随着与4‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪)甲基]苯甲酸二盐酸盐在碱和催化剂作用下与N,N'‑羰基二咪唑进行缩合反应得到伊马替尼。本发明产品易纯化、产品纯度高，操作简单，适合工业化生产。
• An expeditious synthesis of imatinib and analogues utilising flow chemistry methods
  作者：Mark D. Hopkin、Ian R. Baxendale、Steven V. Ley

  DOI：10.1039/c2ob27002a

  日期：——

  A flow-based route to imatinib, the API of Gleevec, was developed and the general procedure then used to generate a number of analogues which were screened for biological activity against Abl1. The flow synthesis required minimal manual intervention and was achieved despite the poor solubility of many of the reaction components.

  一种基于流动的伊马替尼合成路线被开发出来，伊马替尼是药物Gleevec的有效成分。随后，这一通用程序被用来生成众多类似物，并对这些类似物进行了生物活性筛选，目的是对抗Abl1。流动合成过程仅需最少的人工干预，尽管许多反应组分的溶解性较差，但这一目标仍然得以实现。
• [EN] PROCESSES FOR PREPARING IMATINIB AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉS DE PRÉPARATION D'IMATINIB ET DE SES SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES
  申请人：IND SWIFT LAB LTD

  公开号：WO2011039782A1

  公开（公告）日：2011-04-07

  The processes for preparing imatinib and its pharmaceutically acceptable salts, specifically imatinib mesylate, are disclosed.

  制备伊马替尼及其药用可接受的盐，特别是甲磺酸伊马替尼的工艺已被披露。
• NITRILES AND MEDICINAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENT
  申请人：ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：EP1724264A1

  公开（公告）日：2006-11-22

  The present invention relates to a compound of formula (I) wherein Y and Z each is independently N or C; ring A is a carbocyclic group or a heterocyclic group; ring B is a heterocyclic group containing at least one nitrogen atom; R is a hydrogen atom, a substituent, etc,; n is 0, or an integer of from 1 to 10, a salt thereof, a solvate thereof, or an N-oxide thereof, or a prodrug thereof. The compound of formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or an N-oxide thereof, or a prodrug thereof has an inhibitory activity against cysteine protease, and it is useful for the prophylaxis and/or treatment of a cysteine protease-related disease such as osteoporosis, etc.

  本发明涉及一种具有以下式（I）的化合物，其中Y和Z各自独立地为N或C；环A为碳环基团或杂环基团；环B为含有至少一个氮原子的杂环基团；R为氢原子、取代基等；n为0，或为1至10的整数，其盐、溶剂合物、N-氧化物或前药。具有式（I）的化合物，其盐、溶剂合物、N-氧化物或前药对半胱氨酸蛋白酶具有抑制活性，对于预防和/或治疗半胱氨酸蛋白酶相关疾病如骨质疏松症等是有用的。
• [EN] HIGHLY PURE IMATINIB OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF<br/>[FR] IMATINIB DE GRANDE PURETÉ OU UN SEL PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLE DE CELUI-CI
  申请人：ACTAVIS GROUP PTC EHF

  公开号：WO2011095835A1

  公开（公告）日：2011-08-11

  Provided herein are impurities of imatinib, N-acetylpiperazine, N-acetylamino, N- chloromethylamino, formamide, 4-methylbenzamide and '2.24 RRt' impurities, and processes for the preparation and isolation thereof. Provided further herein is a highly pure imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of at least one, or two, or more, of the N-acetylpiperazine, N-acetylamino, N-chloromethylamino, formamide, 4-methylbenzamide, and '2.24 RRt' impurities, processes for the preparation, and pharmaceutical compositions comprising highly pure imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of impurities. Disclosed also herein is a process for preparing substantially pure α-form of imatinib mesylate.

  本文提供伊马替尼的杂质，包括N-乙酰哌嗪，N-乙酰氨基，N-氯甲基氨基，甲酰胺，4-甲基苯甲酰胺和'2.24 RRt'杂质，以及其制备和分离的方法。此外，本文还提供了一种高纯度的伊马替尼或其在药用上可接受的盐，基本上不含N-乙酰哌嗪，N-乙酰氨基，N-氯甲基氨基，甲酰胺，4-甲基苯甲酰胺和'2.24 RRt'杂质中的至少一个、两个或更多个，以及制备的方法，以及包含高纯度伊马替尼或其在药用上可接受的盐且基本上不含杂质的药物组合物。还公开了一种制备基本纯净的伊马替尼甲酸盐α型的方法。