阿伐那非 | 330784-47-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 代谢(Metabolism)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 阿伐那非
• 中文别名: 4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲磺酰胺；阿瓦那非；艾瓦那非
• 英文名称: avanafil
• 英文别名: (S)-4-[(3-chloro-4-methoxybenzyl)amino]-2-[2-(hydroxymethyl)-1-pyrrolidinyl]-N(2-pyrimidinylmethyl)-5-pyrimidine carboxamide；(S)-2-(2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chloro-4-methoxy-benzylamino)-5-[N-(2-pyrimidinylmethyl)carbamoyl]pyrimidine；(S)-4-((3-chloro-4-methoxybenzyl)amino)-2-(2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl)-N-((pyrimidin-2-yl)methyl)pyrimidine-5-carboxamide；stendra；4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-2-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-N-(pyrimidin-2-ylmethyl)pyrimidine-5-carboxamide
• CAS: 330784-47-9
• 化学式: C₂₃H₂₆ClN₇O₃
• 分子量: 483.958
• InChiKey: WEAJZXNPAWBCOA-INIZCTEOSA-N

物化性质

• 熔点：
  150-152°C
• 密度：
  1.372
• 溶解度：
  可溶于DMSO（轻微）、甲醇（轻微、加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  125
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  9

ADMET

代谢

Avanafil广泛代谢，主要由CYP3A4代谢，其次由CYP2C9代谢。形成了两种主要代谢物，M4和M16，它们在血浆中的浓度分别达到母体化合物的23%和29%。M16代谢物没有药理效果，而M4代谢物对PDE5的抑制效力为Avanafil的18%，约占总观察到的Avanafil药理活性的4%。

Avanafil is extensively metabolized, primarily by CYP3A4 and to a lesser extent by CYP2C9. There are two major metabolites formed, M4 and M16, which exist in the plasma at concentrations 23% and 29% that of the parent compound, respectively. The M16 metabolite lacks pharmacologic effect, but the M4 metabolite has an inhibitory potency for PDE5 18% that of avanafil and accounts for approximately 4% of the observed pharmacologic activity of avanafil.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

阿伐那非在市场上的使用有限，但在上市前的临床研究中，并未发现与临床明显的肝损伤相关，也没有报告血清酶水平升高。与之相关的PDE5抑制剂，如西地那非和他达拉非，已被关联到孤立、罕见的急性肝损伤和黄疸案例。发病潜伏期从几天到3个月不等，损伤模式通常为胆汁淤积性。未观察到自身免疫和免疫过敏特征，所有案例都是自限性的，没有残留损伤或急性肝衰竭。目前尚不清楚阿伐那非是否会导致类似的急性肝损伤。

Avanafil has had limited general use, but in premarketing studies it was not associated with cases of clinically apparent liver injury and serum enzyme elevations were not reported. The related PDE5 inhibitors, sildenafil and tadalafil, have been linked to isolated, rare instances of acute liver injury and jaundice. The latency to onset ranged from a few days to 3 months and the pattern of injury was usually cholestatic. Autoimmune and immunoallergic features were not observed and all cases were self-limited without residual injury or acute liver failure. Whether avanafil can cause a similar form of acute liver injury is not yet known.

来源:LiverTox

毒理性

• 蛋白质结合

阿伐那非及其两种主要代谢物M4和M16在血浆中高度与蛋白结合，分别大约为99%，97%和81%。结合主要发生在白蛋白（99%）上，γ-球蛋白（43%）和α1-酸性糖蛋白（66%）也有较小的贡献。

Avanafil and its two major metabolites, M4 and M16, are highly protein-bound in plasma at approximately 99%, 97%, and 81%, respectively. Binding occurs primarily to albumin (99%), with smaller contributions from γ-globulin (43%) and α1-acid glycoprotein (66%).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

阿伐那非口服给药后迅速吸收（达峰时间30-45分钟），似乎具有低到中等口服生物利用度，尽管尚未进行正式研究。与食物同服会导致平均达峰时间延迟1.12至1.25小时，Cmax平均减少39%，对AUC的影响可以忽略不计。

Avanafil is rapidly absorbed following oral administration (Tmax of 30-45 minutes) and appears to have low to moderate oral bioavailability, though formal studies have not been conducted. Administration with a meal results in a mean delay in Tmax of 1.12 to 1.25 hours, a 39% mean reduction in Cmax, and a negligible effect on AUC.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

口服给药后，阿伐那非被广泛代谢。大约62%的给定剂量以代谢物形式在粪便中排出，大约21%以代谢物形式在尿液中排出。

Following oral administration, avanafil is extensively metabolized. Approximately 62% of a given dose is excreted as metabolites in the feces and approximately 21% as metabolites in the urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

阿伐那非的表观分布容积为47至83升。

The apparent volume of distribution of avanafil is 47 to 83 L.

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  Refrigerator

制备方法与用途

概述

阿伐那非是一种高选择性的口服磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂。根据Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验的结果，与其它PDE5抑制剂相比，它具有起效迅速、持续时间较短和不良反应较少的优点，并且显示出良好的治疗效果和安全性。

应用

阿伐那非是一种用于治疗勃起功能障碍的磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂。于2012年4月27日，它获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。阿伐那非通过在海绵体中抑制特定的PDE5型酶发挥作用，其优点之一是起效非常快。这种药物迅速被吸收，在大约30到45分钟内达到最大血清浓度，并且有约三分之二的参与者能够在15分钟内进行性活动。

作用机制

阿伐那非通过抑制磷酸二酯酶-5（PDE5），阻止cGMP的降解。cGMP水平的增加导致血管舒张，从而增加阴茎血流量。阿伐那非的作用机制依赖于一氧化氮的释放，这种过程与性刺激相关。

合成

阿伐那非可以通过苄胺衍生物和嘧啶衍生物合成。

生物活性

阿伐那非是一种高度选择性的PDE5抑制剂，其IC50值为1nM。

靶点

• 靶点：PDE5
  • 值：1 nM

体内研究

阿伐那非（静脉注射）可促进阴茎勃起，在狗体内的ED200%为37.5微克/千克。此外，口服阿伐那菲增强盆神经刺激诱导的阴茎海绵体内压和持续时间。在糖尿病大鼠中，1 μM浓度的阿伐那非注射到海绵体内可改善勃起反应。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿伐那非 在 4-二甲氨基吡啶 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 0.17h， 生成 (S)-(1-(4-(3-chloro-4-methoxybenzylamino)-5-(pyrimidin-2-ylmethylcarbamoyl)pyrimidin-2-yl)pyrrolidin-2-yl)methyl 6-(nitrooxy)hexanoate 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate
  参考文献：
  名称：

  [EN] COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF GLAUCOMA AND OCULAR HYPERTENSION
  [FR] COMPOSITIONS POUR LE TRAITEMENT DU GLAUCOME ET DE L'HYPERTENSION OCULAIRE

  摘要：

  该发明涉及含有一氧化氮释放磷酸二酯酶5抑制剂（NO-PDE5抑制剂）和前列腺素类似物的眼科组合物，以及利用这些眼科组合物治疗所有形式的青光眼或眼压高以及与眼内压升高相关的眼部疾病或病况。NO-PDE5抑制剂选自以下化合物：[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]羰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲基6-(硝基氧基)己酸酯（化合物（1）），[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]羰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲基3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸酯（化合物（1A））或2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢吡咯[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯基-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙基3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸酯（化合物（2））。前列腺素类似物选自拉唑前列醇、比马前列素、曲前列醇或他夫前列醇。

  公开号：

  WO2021156275A1
• 作为产物：
  描述：

  在 sodium tetrahydroborate 、 potassium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 以40 g的产率得到阿伐那非
  参考文献：
  名称：

  [EN] A PROCESS FOR THE PREPARATION OF AVANAFIL AND ITS NOVEL INTERMEDIATES
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'AVANAFIL ET DE SES NOUVEAUX INTERMÉDIAIRES

  摘要：

  本发明涉及一种新型的化合物（II）及其在阿伐那非制备中的应用，[应在此处插入公式]其中R为-OH，-CI或-OR1，R1为C1到C3烷基。

  公开号：

  WO2015177807A1

文献信息

• DISUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYL PYRIMIDINONES AND THEIR USE
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160221965A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present application relates to novel 2,5-disubstituted 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one derivatives, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prevention of diseases, and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for treatment and/or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.

  本申请涉及新颖的2,5-二取代6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物，其制备方法，其单独或与其他药物联合用于治疗和/或预防疾病，以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管、肾脏、炎症和纤维化疾病。
• Chemical Compounds
  申请人：Brown Alan Daniel

  公开号：US20120010182A1

  公开（公告）日：2012-01-12

  The invention relates to sulfonamide derivatives, to their use in medicine, to compositions containing them, to processes for their preparation and to intermediates used in such processes. More particularly the invention relates to new sulfonamide Nav1.7 inhibitors of formula (I): or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein Z 1 , R a , R b , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined in the description. Nav 1.7 inhibitors are potentially useful in the treatment of a wide range of disorders, particularly pain.

  该发明涉及磺胺衍生物，其在医学上的应用，含有它们的组合物，其制备方法以及用于这些方法的中间体。 更具体地，该发明涉及公式（I）的新磺胺基Nav1.7抑制剂： 或其药学上可接受的盐，其中Z 1 ，R a ，R b ，R 1 ，R 2 ，R 3 ，R 4 和R 5 如描述中所定义。 Nav 1.7抑制剂在治疗各种疾病，特别是疼痛方面具有潜在用途。
• [EN] NOVEL PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] NOUVEAUX INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE ET UTILISATIONS DE CEUX-CI
  申请人：UNIV COLUMBIA

  公开号：WO2013109738A1

  公开（公告）日：2013-07-25

  The invention provides for novel benzonaphthyridine derivatives and compositions comprising novel benzonaphthyridine derivatives. In some embodiments, the compounds are phosphodiesterase inhibitors. The invention further provides for methods for inhibition of phosphodiesterase comprising contacting phosphodiesterase with novel benzonaphthyridine derivatives or compositions comprising novel benzonaphthyridine derivatives. The invention further provides for methods for treatment of neurodegenerative diseases, increasing memory or long term potentiation with novel benzonaphthyridine derivatives or compositions comprising novel benzonaphthyridine derivatives. In some embodiments, the phosphodiesterase is PDE5.

  该发明提供了新型苯并萘啉衍生物和包含新型苯并萘啉衍生物的组合物。在某些实施例中，这些化合物是磷酸二酯酶抑制剂。该发明还提供了一种抑制磷酸二酯酶的方法，包括将磷酸二酯酶与新型苯并萘啉衍生物或包含新型苯并萘啉衍生物的组合物接触。该发明还提供了一种治疗神经退行性疾病、增强记忆或长时程增强的方法，使用新型苯并萘啉衍生物或包含新型苯并萘啉衍生物的组合物。在某些实施例中，磷酸二酯酶是PDE5。
• Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
  申请人：THE TRUSTEES OF COLUMBIA UNIVERSITY IN THE CITY OF NEW YORK

  公开号：US10626113B2

  公开（公告）日：2020-04-21

  The invention provides for novel benzonaphthyridine derivatives and compositions comprising novel benzonaphthyridine derivatives. In some embodiments, the compounds are phosphodiesterase inhibitors. The invention further provides for methods for inhibition of phosphodiesterase comprising contacting phosphodiesterase with novel benzonaphthyridine derivatives or compositions comprising novel benzonaphthyridine derivatives. The invention further provides for methods for treatment of neurodegenerative diseases, increasing memory or long term potentiation with novel benzonaphthyridine derivatives or compositions comprising novel benzonaphthyridine derivatives. In some embodiments, the phosphodiesterase is PDE5.

  这项发明提供了新型苯并萘啶衍生物和包含新型苯并萘啶衍生物的组合物。在某些实施例中，这些化合物是磷酸二酯酶抑制剂。该发明还提供了一种通过将磷酸二酯酶与新型苯并萘啶衍生物或包含新型苯并萘啶衍生物的组合物接触来抑制磷酸二酯酶的方法。该发明还提供了一种治疗神经退行性疾病、增强记忆或长时程增强的方法，该方法使用新型苯并萘啶衍生物或包含新型苯并萘啶衍生物的组合物。在某些实施例中，磷酸二酯酶是PDE5。
• Novel Bicyclic Pyridinones
  申请人：Pettersson Martin Youngjin

  公开号：US20120252758A1

  公开（公告）日：2012-10-04

  Compounds and pharmaceutically acceptable salts of the compounds are disclosed, wherein the compounds have the structure of Formula I as defined herein. Corresponding pharmaceutical compositions, methods of treatment, methods of synthesis, and intermediates are also disclosed.

  所述化合物及其药用可接受的盐被披露，其中所述化合物具有如本文所定义的Formula I的结构。相应的药物组合物、治疗方法、合成方法和中间体也被披露。