allyl β-D-glucuronate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: allyl β-D-glucuronate
• 英文别名: allyl (2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-tetrahydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carboxylate；prop-2-enyl (2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate
• 化学式: C₉H₁₄O₇
• 分子量: 234.206
• InChiKey: HYPHSXHTCHCXAT-YOWKYNACSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.4
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.67
• 拓扑面积：
  116
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyldimethyl(4-isocyanatobenzyloxy)silane 、 allyl β-D-glucuronate 以 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 生成 allyl 6-([4-([1-(tert-butyl)-1,1-dimethylsilyl]oxymethyl)anilino]carbonyloxy)-3,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-2-pyrancarboxylate
  参考文献：
  名称：

  Esters Of Glucuronide Prodrugs Of Anthracyclines And Method Of Preparation And Use In Tumor-Selective Chemotherapy

  摘要：

  该发明涉及新型酯类化合物，特别是一些新型葡萄糖醛酸盐前药的酯类化合物，其具有可调节的水溶性，以及它们在肿瘤选择性化疗中的合成和应用。在这些前药的合成的最后一步中，即将葡萄糖醛酸盐间隔基与母药分子偶联时，令人惊讶的是，不再需要保护糖羟基。还公开了一种制备这些未保护糖间隔基的过程。

  公开号：

  US20090227617A1
• 作为产物：
  描述：

  (1S,2S)-安非他酮N-1’-脱氧-beta-D-葡萄糖醛酸 、 3-溴丙烯 在 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 16.0h， 以43%的产率得到allyl β-D-glucuronate
  参考文献：
  名称：

  [EN] HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF THEIR USE
  [FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION

  摘要：

  本发明一般涉及对抗血管紧张素II型2（AT2）受体的化合物。更具体地，本发明涉及取代异喹啉化合物及其用作AT2受体拮抗剂的用途。描述了包含这些化合物的药物组合物以及它们在调节AT2受体和需要调节AT2受体的治疗中的用途。

  公开号：

  WO2015003223A1

文献信息

• PF-07059013: A Noncovalent Modulator of Hemoglobin for Treatment of Sickle Cell Disease
  作者：Ariamala Gopalsamy、Ann E. Aulabaugh、Amey Barakat、Kevin C. Beaumont、Shawn Cabral、Daniel P. Canterbury、Agustin Casimiro-Garcia、Jeanne S. Chang、Ming Z. Chen、Chulho Choi、Robert L. Dow、Olugbeminiyi O. Fadeyi、Xidong Feng、Scott P. France、Roger M. Howard、Jay M. Janz、Jayasankar Jasti、Reema Jasuja、Lyn H. Jones、Amanda King-Ahmad、Kelly M. Knee、Jeffrey T. Kohrt、Chris Limberakis、Spiros Liras、Carlos A. Martinez、Kim F. McClure、Arjun Narayanan、Jatin Narula、Jonathan J. Novak、Thomas N. O’Connell、Mihir D. Parikh、David W. Piotrowski、Olga Plotnikova、Ralph P. Robinson、Parag V. Sahasrabudhe、Raman Sharma、Benjamin A. Thuma、Dipy Vasa、Liuqing Wei、A. Zane Wenzel、Jane M. Withka、Jun Xiao、Hatice G. Yayla

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c01518

  日期：2021.1.14

  Sickle cell disease (SCD) is a genetic disorder caused by a single point mutation (β6 Glu → Val) on the β-chain of adult hemoglobin (HbA) that results in sickled hemoglobin (HbS). In the deoxygenated state, polymerization of HbS leads to sickling of red blood cells (RBC). Several downstream consequences of polymerization and RBC sickling include vaso-occlusion, hemolytic anemia, and stroke. We report

  镰状细胞病（SCD）是一种遗传疾病，由成年血红蛋白（HbA）的β链上的单点突变（β6Glu→Val）引起，导致镰状血红蛋白（HbS）。在脱氧状态下，HbS聚合会导致红血球（RBC）镰状化。聚合反应和RBC镰刀菌反应的一些下游后果包括血管阻塞，溶血性贫血和中风。我们报告了HbS的非共价调节剂的设计，临床候选药物PF-07059013（23）。精子命中分子是通过虚拟筛选发现的，并通过一系列生化和生物物理研究得到证实。经过大量的优化工作，我们得出了23，一种以纳摩尔亲和力特异性结合Hb并显示出强烈分配进入RBC的化合物。在使用Townes SCD小鼠进行的为期2周的多剂量研究中，有23例显示与载体治疗的小鼠相比，镰刀减少了37.8％（±9.0％）。23（PF-07059013）已进入1期临床试验。
• SPIROCYCLIC COMPOUNDS AS FARNESOID X RECEPTOR MODULATORS
  申请人：BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

  公开号：US20190127362A1

  公开（公告）日：2019-05-02

  The present invention provides compounds of Formula (I): or stereoisomers, tautomers, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, wherein all the variables are as defined herein. These compounds modulate the activity of famesoid X receptor (FXR), for example, as agonists. This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treating a disease, disorder, or condition associated with FXR dysregulation, such as pathological fibrosis, transplant rejection, cancer, osteoporosis, and inflammatory disorders, by using the compounds and pharmaceutical compositions.

  本发明提供了式（I）的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂，其中所有变量均如本说明中所定义。这些化合物调节法尼索德X受体（FXR）的活性，例如作为激动剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物和药物组合物治疗与FXR失调相关的疾病、紊乱或情况的方法，例如病理纤维化、移植排斥、癌症、骨质疏松症和炎症性疾病。
• Plasma Stability-Dependent Circulation of Acyl Glucuronide Metabolites in Humans: How Circulating Metabolite Profiles of Muraglitazar and Peliglitazar Can Lead to Misleading Risk Assessment
  作者：Donglu Zhang、Nirmala Raghavan、Lifei Wang、Yongjun Xue、Mary Obermeier、Stephanie Chen、Shiwei Tao、Hao Zhang、Peter T. Cheng、Wenying Li、Ragu Ramanathan、Zheng Yang、W. Griffith Humphreys

  DOI：10.1124/dmd.110.035048

  日期：2011.1

  Muraglitazar and peliglitazar, two structural analogs differing by a methyl group, are dual peroxisome proliferator-activated receptor-α/γ activators. Both compounds were extensively metabolized in humans through acyl glucuronidation to form 1- O -β-acyl glucuronide (AG) metabolites as the major drug-related components in bile, representing at least 15 to 16% of the dose after oral administration. Peliglitazar AG was the major circulating metabolite, whereas muraglitazar AG was a very minor circulating metabolite in humans. Peliglitazar AG circulated at lower concentrations in animal species than in humans. Both compounds had a similar glucuronidation rate in UDP-glucuronic acid-fortified human liver microsomal incubations and a similar metabolism rate in human hepatocytes. Muraglitazar AG and peliglitazar AG were chemically synthesized and found to be similarly oxidized through hydroxylation and O -demethylation in NADPH-fortified human liver microsomal incubations. Peliglitazar AG had a greater stability than muraglitazar AG in incubations in buffer, rat, or human plasma (pH 7.4). Incubations of muraglitazar AG or peliglitazar AG in plasma produced more aglycon than acyl migration products compared with incubations in the buffer. These data suggested that the difference in plasma stability, not differences in intrinsic formation, direct excretion, or further oxidation of muraglitazar AG or peliglitazar AG, contributed to the observed difference in the circulation of these AG metabolites in humans. The study demonstrated the difficulty in doing risk assessment based on metabolite exposure in plasma because the more reactive muraglitazar AG would not have triggered a threshold of concern based on the recent U.S. Food and Drug Administration guidance on Metabolites in Safety Testing, whereas the more stable peliglitazar AG would have.

  Muraglitazar 和 peliglitazar 是两种结构相似的显著不同于一个甲基组的化合物，都是双重的过氧化物增殖物活化受体-α/γ 激活剂。这两种化合物在人体内经过酰基葡萄糖醛酸化被广泛代谢，形成 1-O-β-酰基葡萄糖醛酸（AG）代谢物，作为胆汁中主要的药物相关成分，口服给药后至少占剂量的 15% 到 16%。在体内，peliglitazar AG 是主要的循环代谢物，而 muraglitazar AG 在人体内则是非常微量的循环代谢物。与人类相比，peliglitazar AG 在动物种群中以较低浓度循环。这两种化合物在 UDP-葡萄糖醛酸强化的人肝微粒体培养中具有相似的葡萄糖醛酸化速率，而在人体肝细胞中的代谢速率也相似。Muraglitazar AG 和 peligrositazar AG 经过化学合成，被发现通过氢氧化和 O-去甲基化在 NADPH 强化的人肝微粒体培养中有相似的氧化反应。相比于 muraglitazar AG，peliglitazar AG 在缓冲液、鼠或人类血浆（pH 7.4）的培养中表现出更大的稳定性。与在缓冲液中的培养相比，muraglitazar AG 或 peliglitazar AG 在血浆中的培养中产生了更多的无糖部分而不是酰基迁移产物。这些数据表明，血浆稳定性之间的差异，而不是 muraglitazar AG 或 peliglitazar AG 内在形成、直接排泄或进一步氧化的差异，导致了在人体中观察到的这两种 AG 代谢物循环的差异。这项研究表明，基于血浆中代谢物暴露进行风险评估的困难，因为反应性更强的 muraglitazar AG 不会根据美国食品和药物管理局关于安全性测试中代谢物的最新指导触发关注的阈值，而更稳定的 peliglitazar AG 则会。
• Syntheses and Characterization of the Acyl Glucuronide and Hydroxy Metabolites of Diclofenac
  作者：Jane R. Kenny、James L. Maggs、Xiaoli Meng、Deborah Sinnott、Stephen E. Clarke、B. Kevin Park、Andrew V. Stachulski

  DOI：10.1021/jm030891w

  日期：2004.5.1

  quantities of 2-4 are required and their syntheses and characterization are described here. Key steps were a convenient two-step preparation of aniline 5 from phenol, efficient and selective 6-iodination of amide 18, and high-yielding Ullmann couplings to generate diarylamines 11 and 21. The acyl glucuronide 4 was obtained by Mitsunobu reaction of 1 (free acid) with allyl glucuronate 23 followed by Pd(0) deprotection

  在人类中，常用的非甾体类抗炎药双氯芬酸1的代谢主要产生4'-羟基2、5-羟基3和酰基葡糖醛酸4代谢物。所有这三种代谢物都与这种广泛使用的药物相关的罕见特发性不良反应有关。因此，对于1的机械毒理学研究，需要大量的2-4，并在此描述其合成和表征。关键步骤包括从苯酚方便地分两步制备苯胺5，酰胺18进行高效且选择性的6碘化以及高产率的Ullmann偶联以生成二芳基胺11和21.酰基的葡糖醛酸苷4通过1的Mitsunobu反应获得葡萄糖醛酸23烯丙基酯，然后使用Pd（0）脱保护，使用公开程序的修改方法。我们报告了4的全部特征，并注意到该重要的代谢物已首次以纯净和大量提供。我们还报告了合成代谢产物的代谢命运：2和3在大鼠中是葡萄糖醛酸化的，但在体内和通过醌亚胺中间体的酶促合成中，只有3个形成了谷胱甘肽加合物。通过酶促合成获得先前未描述的3的谷胱甘肽加合物。如氰基硼氢化钠捕获所示，化合物4形成了亚胺连接
• [EN] HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF THEIR USE<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：SPINIFEX PHARM PTY LTD

  公开号：WO2015003223A1

  公开（公告）日：2015-01-15

  The present invention relates generally to compounds that are useful in antagonizing the angiotensin II type 2 (AT2) receptor. More particularly, the invention relates to substituted isoquinoline compounds and their use as AT2 receptor antagonists. Pharmaceutical compositions comprising the compounds and their use in modulating the AT2 receptor and therapies that require modulation of the AT2 receptor are described.

  本发明一般涉及对抗血管紧张素II型2（AT2）受体的化合物。更具体地，本发明涉及取代异喹啉化合物及其用作AT2受体拮抗剂的用途。描述了包含这些化合物的药物组合物以及它们在调节AT2受体和需要调节AT2受体的治疗中的用途。