曲美布汀 | 58997-89-0

• 物质功能分类: 原料药 - 麻醉剂 - 骨骼肌松弛药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 曲美布汀
• 中文别名: 3,4,5-三甲氧基苯甲酸2-(二甲基氨基)-2-苯基丁酯；3,4,5-三甲氧基苯甲酸(2-二甲胺基-2-苯基)丁酯；3,4,5-三甲氧基苯甲酸 (2-二甲胺基-2-苯基)丁酯；3,4,5-三甲氧基苯甲酸二甲基氨基-2-苯基丁酯；曲美布汀游离碱
• 英文名称: trimebutine
• 英文别名: trimebutine maleate；2-(dimethylamino)-2-phenylbutyl 3,4,5-trimethoxybenzoate；[2-(dimethylamino)-2-phenylbutyl] 3,4,5-trimethoxybenzoate
• CAS: 58997-89-0；39133-31-8；58997-90-3
• 化学式: C₂₂H₂₉NO₅
• mdl: MFCD00133873
• 分子量: 387.476
• InChiKey: LORDFXWUHHSAQU-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  78-80°C
• 沸点：
  513.42°C (rough estimate)
• 密度：
  1.1998 (rough estimate)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（轻微）、乙酸乙酯（轻微）、甲醇（非常轻微）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.409
• 拓扑面积：
  57.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

Trimebutine 在肝脏中经历广泛的一级代谢。Nortrimebutine（或N-单脱甲基三甲丁）是主要保留对结肠药理活性的代谢物。这种代谢物可以经历第二次N-脱甲基化，形成N-双脱甲基三甲丁。其他主要的尿液代谢物（2-氨基、2-甲基氨基或2-二甲基氨基-2-苯基丁醇）可以通过脱甲基代谢物或三甲丁的酯键的初始水解后的连续N-脱甲基化形成。Trimebutine 也容易发生硫酸盐和/或葡萄糖醛酸结合反应。

Trimebutine undergoes extensive hepatic first-pass metabolism. Nortrimebutine, or N-monodesmethyltrimebutine, is the main metabolite that retains pharmacological activity on the colon. This metabolite can undergo second N-demethylation to form N-didesmethyltrimebutine. Other main urinary metabolites (2-amino, 2-methylamino or 2-dimethylamino-2-phenylbutan-1-ol) can be formed via hydrolysis of the ester bond of desmethylated metabolites or initial hydrolysis of the ester bond of trimebutine followed by sequential N-demethylation. Trimebutine is also prone to sulphate and/or glucuronic acid conjugation.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

蛋白质结合最小，在体内和体外与血清白蛋白的结合均不超过5%。

Protein binding is minimal with 5% in vivo and in vitro to serum albumin.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

三甲苯丁口服给药后，其游离碱形式或盐形式能迅速吸收，摄入后1小时达到血浆峰浓度。单次口服200毫克三甲苯丁后达到血浆峰浓度的时间为0.80小时。

The free base form or salt form of trimebutine are rapidly absorbed after oral administration, with the peak plasma concentration reached after 1 hour of ingestion. The time to reach peak plasma concentration following a single oral dose of 200mg trimebutine is 0.80 hours.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

肾脏消除是主要的，同时也有观察到排泄到粪便中（5-12%）。大约94%的口服剂量的三甲氧苄嗪以各种代谢物的形式通过肾脏消除，尿液中回收的未改变母药少于总摄入药物的2.4%。

Renal elimination is predominant while excretion into feces is also observed (5-12%). About 94% of an oral dose of trimebutine is eliminated by the kidneys in the form of various metabolites and less than 2.4% of total ingested drug is recovered as unchanged parent drug in the urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

Trimebutine最可能在胃和肠壁中以最高浓度积累。据报道，胎儿转移较低。

Trimebutine is most likely to be accumulated in the stomach and the intestinal walls in highest concentrations. The fetal transfer is reported to be low.

来源:DrugBank

制备方法与用途

曲美布汀概述

曲美布汀是一种用于治疗慢性胃炎引起的消化道症状和肠易激综合征的药物。它是一种非竞争性解痉药，具有轻度阿片受体亲和力，并且具有明显的抗5-羟色胺作用，能够调控胃肠道的自主运动。

性状

曲美布汀马来酸盐为白色结晶或结晶性粉末，无臭、无味且带有苦味。它易溶于醋酸和氯仿，可溶于乙腈和甲醇，微溶于水和乙醇，并几乎不溶于乙醚。其熔点在131～135℃之间。

药理作用

曲美布汀作为胃肠道运动节律的调节剂，在低运动状态时可通过抑制细胞膜钾离子通道产生去极化，从而兴奋胃肠道平滑肌，恢复其正常运动；而在高运动状态时，则通过作用于胆碱能神经元，抑制乙酰胆碱释放，减缓过度运动。此外，它还能激动阿片受体，促进胃肠肽的释放，减轻腹痛并具有一定的止吐效果。

临床应用

曲美布汀常用于治疗慢性胃炎、肠易激综合征以及其他由胃肠道运动功能紊乱引起的一系列症状，如腹胀、腹泻、便秘等。与质子泵抑制剂合用可加速溃疡愈合。马来酸曲美布汀片（舒丽启能）主要用于改善食欲不振、恶心、呕吐、嗳气、腹胀、腹痛、腹泻和便秘等症状；治疗肠易激综合征；促进术后肠道功能恢复；以及用于钡剂灌肠检查的准备。通常成人每次服用100毫克，每日三次，可根据年龄与症状适当调整剂量。

药物相互作用

曲美布汀与其他药物联用时需注意以下事项：

• 与普鲁卡因胺合用可能对窦房结传导产生相加的抗迷走神经作用，因此需监测心率和心电图。
• 合用质子泵抑制剂可加速溃疡愈合。
• 与西沙必利联用可能会减弱后者对胃肠动力的作用。

不良反应

曲美布汀的安全性较高，不良反应发生率较低。常见不良反应包括便秘、腹泻、肠鸣、口内麻木及困倦等。少数情况下可能出现氨基转移酶升高。这些症状通常在停药后自行消失，一般无需特别处理。

用途

曲美布汀属于解痉药类别。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  曲美布汀 在 氘代三氟甲磺酸 作用下， 反应 20.0h， 以55%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  药物的超酸介导的晚期芳香族聚氘化。

  摘要：

  由于氘作为氢原子的生物等排体的显着特性，药物化学领域目前正在见证氘的热潮。芳香氢同位素交换 (HIE) 是当今研究最多的策略之一，因为它有望直接从未标记的亲本那里获得氘修饰的药物。虽然最近的大多数研究都集中在金属催化的 CH 活化策略上，但超酸性条件的使用在很大程度上被忽视了。该研究表明，使用 TfOD 作为反应介质可以对具有广泛官能团的广泛药物库进行后期多氘化，补充现有程序。

  DOI：

  10.1002/chem.202201583
• 作为产物：
  描述：

  magnesium stearate 生成 曲美布汀
  参考文献：
  名称：

  Pharmaceutical combination of otilonium and trimebutine

  摘要：

  这项发明涉及otilonium或其药学上可接受的盐与trimebutine或其药学上可接受的盐的药物组合。

  公开号：

  EP2481403A1
• 作为试剂：
  描述：

  曲美布汀 、 3-Thiocarbamoylbenzensulfonic acid 在 曲美布汀 作用下， 以85的产率得到trimebutine 3-thiocarbamoylbenzenesulfonate
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL SULFONATE-BASED TRIMEBUTINE SALTS
  [FR] NOUVEAUX SELS DE TRIMÉBUTINE À BASE DE SULFONATE

  摘要：

  本说明涉及式I（A+ X-）的化合物，其对映异构体，对映体或其混合物，包括该化合物的药物组合物及其在胃肠内窥镜和医学成像应用中的用途以及治疗内脏疼痛的用途。其中R1和R2如本文所定义。

  公开号：

  WO2013134869A1

文献信息

• General and Phosphine‐Free Cobalt‐Catalyzed Hydrogenation of Esters to Alcohols
  作者：Zhihui Shao、Rui Zhong、Raffaella Ferraccioli、Yibiao Li、Qiang Liu

  DOI：10.1002/cjoc.201900292

  日期：2019.11

  Catalytic hydrogenation of esters is essential for the sustainable production of alcohols in organic synthesis and chemical industry. Herein, we describe the first non‐noble metal catalytic system that enables an efficient hydrogenation of non‐activated esters to alcohols in the absence of phosphine ligands (with a maximum turnover number of 2391). The general applicability of this protocol was demonstrated

  酯的催化加氢对于有机合成和化学工业中酒精的可持续生产至关重要。本文中，我们描述了第一个非贵金属催化系统，该系统能够在不存在膦配体的情况下将未活化的酯有效地氢化为醇（最大转换数为2391）。39种酯类底物（包括芳族/脂肪族酯，内酯，聚酯和各种药物分子）的高产氢化证明了该方案的普遍适用性。
• [EN] N-OXIDES OF 4,5-EPOXY-MORPHINANIUM ANALOGS<br/>[FR] N-OXYDES D'ANALOGUES 4,5-ÉPOXY-MORPHINANIUM
  申请人：PROGENICS PHARM INC

  公开号：WO2009067275A1

  公开（公告）日：2009-05-28

  Novel N-oxides of 4,5-epoxy-morphinanIum analogs are disclosed. Pharmaceutical compositions containing the N-oxides of 4,5-epoxy-morphinanium analogs and methods of their pharmaceutical uses are also disclosed. The compounds disclosed are useful, inter alia, as modulators of opioid receptors.

  揭示了4,5-环氧吗啡啉盐类的新型N-氧化物。还揭示了含有4,5-环氧吗啡啉盐类的N-氧化物的药物组合物，以及它们的药用方法。所揭示的化合物可用作阿片受体调节剂等用途。
• NOVEL PYRAZOLE-3-CARBOXAMIDE DERIVATIVE HAVING 5-HT2B RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY
  申请人：Yamagishi Tatsuya

  公开号：US20110275628A1

  公开（公告）日：2011-11-10

  Disclosed is a compound represented by general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is useful as a selective antagonist of a 5-HT 2B receptor. The compound and salt are useful for treatment or prevention of various diseases and conditions associated with a 5-HT 2B receptor.

  揭示的是由通式（I）表示的化合物或其药用可接受盐，其作为5-HT2B受体的选择性拮抗剂是有用的。该化合物和盐可用于治疗或预防与5-HT2B受体相关的各种疾病和症状。
• [EN] PYRAZOLO [4, 3-D] PYRIMIDINES USEFUL AS KINASE INHIBITORS<br/>[FR] PYRAZOLO[4,3-D]PYRIMIDINES UTILES EN TANT QU'INHIBITEURS DE KINASES
  申请人：ORIGENIS GMBH

  公开号：WO2012143144A1

  公开（公告）日：2012-10-26

  The present invention relates to novel compounds of formula (I) that are capable of inhibiting one or more kinases, especially SYK (Spleen Tyrosine Kinase), LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2) and/or MYLK (Myosin light chain kinase) or mutants thereof. The compounds find applications in the treatment of a variety of diseases. These diseases include autoimmune diseases, inflammatory diseases, bone diseases, metabolic diseases, neurological and neurodegenerative diseases, cancer, cardiovascular diseases, allergies, asthma, alzheimer's disease, parkinson's disease, skin disorders, eye diseases, infectious diseases and hormone-related diseases.

  本发明涉及一种能够抑制一个或多个激酶，特别是SYK（脾酪氨酸激酶）、LRRK2（富含亮氨酸重复的激酶2）和/或MYLK（肌球蛋白轻链激酶）或其突变体的化合物的新颖化合物（I）的公式。这些化合物在治疗各种疾病中发挥作用。这些疾病包括自身免疫疾病、炎症性疾病、骨疾病、代谢性疾病、神经和神经退行性疾病、癌症、心血管疾病、过敏、哮喘、阿尔茨海默病、帕金森病、皮肤疾病、眼部疾病、传染病和与激素相关的疾病。
• [EN] HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES EN TANT QU'INHIBITEURS DE KINASES
  申请人：ORIGENIS GMBH

  公开号：WO2012143143A1

  公开（公告）日：2012-10-26

  The present invention relates to novel compounds of formula (I) that are capable of inhibiting one or more kinases, especially SYK (Spleen Tyrosine Kinase), LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2) and/or MYLK (Myosin light chain kinase) or mutants thereof. The compounds find applications in the treatment of a variety of diseases. These diseases include autoimmune diseases, inflammatory diseases, bone diseases, metabolic diseases, neurological and neurodegenerative diseases, cancer, cardiovascular diseases, allergies, asthma, alzheimer's disease, parkinson's disease, skin disorders, eye diseases, infectious diseases and hormone-related diseases.

  本发明涉及一种能够抑制一个或多个激酶，特别是SYK（脾酪氨酸激酶）、LRRK2（富含亮氨酸重复激酶2）和/或MYLK（肌球蛋白轻链激酶）或其突变体的化合物的新颖化合物（I）的公式。这些化合物在治疗各种疾病中发挥作用。这些疾病包括自身免疫疾病、炎症性疾病、骨疾病、代谢性疾病、神经和神经退行性疾病、癌症、心血管疾病、过敏、哮喘、阿尔茨海默病、帕金森病、皮肤疾病、眼部疾病、传染病和与激素相关的疾病。