比卡格韦 | 1611493-60-7

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗病毒类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 比卡格韦
• 中文别名: 比克替拉韦；(2R,5S,13aR)-8-羟基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2, 5-甲吡啶并[1',2'：4,5]吡嗪并[2,1-b] [1,3]奥氮平-10-羧酰胺
• 英文名称: bictegravir
• 英文别名: (2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide；(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1′,2′:4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide；2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-8-hydroxy-7,9-dioxo-N-[(2,4,6-trifluorophenyl)methyl]-(2R,5S,13aR) 2,5-methanopyrido[1’,2’:4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide；GS-9883；Bictegravir；(1S,11R,13R)-5-hydroxy-3,6-dioxo-N-[(2,4,6-trifluorophenyl)methyl]-12-oxa-2,9-diazatetracyclo[11.2.1.02,11.04,9]hexadeca-4,7-diene-7-carboxamide
• CAS: 1611493-60-7
• 化学式: C₂₁H₁₈F₃N₃O₅
• 分子量: 449.386
• InChiKey: SOLUWJRYJLAZCX-LYOVBCGYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >130°C (dec.)
• 沸点：
  682.5±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.62±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  99.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

ADMET

代谢

在为期10天的剂量范围研究中，对未之前接受过比克替拉韦治疗的成人进行单药治疗（5毫克至100毫克，每日一次），比克替拉韦的中位半衰期范围为15.9小时至20.9小时。比克替拉韦在肝脏和肾脏中代谢。CYP3A4和UGT1A是参与比克替拉韦代谢的主要酶。不建议在肾小球滤过率小于30毫升/分钟的患者和肝病患者中给予比克替拉韦。

In a 10-day dose-ranging study, monotherapy (5 mg to 100 mg) once daily in adults who were not previously treated with bictegravir, the median half-life of BIC ranged from 15.9 h - 20.9 h [L1219. Bictegravir is metabolized in the liver and kidneys. CYP3A4 and UGT1A are the primary enzymes involved in the metabolism of bictegravir. Administration of bictegravir is not advised in patients with renal creatinine clearance of <30 mL/min and patients with hepatic disease [FDA LABEL].

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

肾功能不全且肌酐清除率小于30 mL/min的患者不应服用比克替拉韦[美国食品药品监督管理局（FDA）标签]。肝脏疾病患者不应服用比克替拉韦。最常见的不良反应包括腹泻、恶心和头痛[美国食品药品监督管理局（FDA）标签]。乳酸酸中毒/严重肝肿大伴脂肪变性：在出现乳酸酸中毒或肝毒性症状/实验室发现的病人中停止治疗。

Those with renal disease and creatinine clearance of <30 mL/min should not take bictegravir [FDA LABEL]. Patients with hepatic disease should not take bictegravir. Most common adverse reactions include diarrhea, nausea, and headache [FDA LABEL]. Lactic acidosis/severe hepatomegaly with steatosis: Discontinue treatment in patients who develop symptoms/laboratory findings suggesting lactic acidosis or hepatotoxicity.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在大规模临床试验中，使用比克替拉韦与恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺联合治疗与丙氨酸转氨酶（ALT）升高（超过正常上限1.5倍）相关，11%的患者出现了这种情况，但这些比率与接受匹配的背景优化抗逆转录病毒治疗（不含比克替拉韦）的对照组（12%至15%）相似。高于正常上限5倍的情况仅发生在1.4%的比克替拉韦治疗者中，而对照组受试者中为0.9%至1.3%。这些升高并未伴随临床症状，通常不需要调整剂量。此外，没有出现急性肝细胞损伤和黄疸的情况。比克替拉韦的产品标签提到，当停止使用比克替拉韦与恩曲他滨和替诺福韦联合治疗时，可能会出现急性乙型肝炎加重和肝衰竭作为潜在的副作用。这种副作用可能会在停止任何对HBV有同时作用的抗逆转录病毒方案时发生，并代表了替诺福韦和恩曲他滨的效果。然而，自从其获得批准和更广泛使用以来，没有已发表的报告中将临床明显的肝损伤或乙型肝炎加重归因于比克替拉韦的病例。

In large clinical trials, therapy with bictegravir combined with emtricitabine and tenofovir alafenamide was associated with alanine aminotransferase (ALT) elevations (above 1.5 times ULN) in 11% patients, but these rates were similar to those in comparator groups (12% to 15%) receiving matched background optimized antiretroviral therapy without bictegravir. Elevations above 5 times ULN occurred in only 1.4% of bictegravir vs 0.9% to 1.3% of control comparator arm subjects. The elevations were not associated with clinical symptoms and generally did not require dose modification. In addition, there were no instances of acute hepatocellular liver injury with jaundice. The product label for bictegravir mentions acute exacerbations of hepatitis B and hepatic failure as potential adverse reactions when bictegravir with emtricitabine and tenofovir is discontinued. This adverse reaction can occur upon discontinuation of any antiretroviral regimen with concurrent activity against HBV and represents the effects of tenofovir and emtricitabine. Nevertheless, since its approval and its more widescale use, there have been no published reports of clinically apparent cases of liver injury or exacerbation of hepatitis B convincingly attributed to bictegravir.

来源:LiverTox

毒理性

• 蛋白质结合

99%与人体血浆蛋白结合。血液到血浆的比例为0.64 [FDA 标签, L1218]。

> 99 % bound to human plasma Blood to plasma ratio: 0.64 [FDA LABEL, L1218]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

比克替拉韦在体内快速吸收。Tmax= 2.0-4.0小时 [FDA 标签, 1219]

Bictegravir is rapidly absorbed within the body. Tmax= 2.0-4.0h [FDA LABEL, 1219]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

BIC主要通过UGT1A1葡萄糖醛酸化和CYP3A4氧化等量消除。大约1%的比克替拉韦剂量以不变的形式通过尿液排出[1218,1219]。

BIC is mainly eliminated through UGT1A1 glucuronidation and CYP3A4 oxidation, equally. About 1% of the bictegravir dose is excreted in the urine, unchanged [1218,1219].

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

人体每公斤0.2升。

0.2 L/Kg in humans

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

Bictegravir主要通过肾脏清除。肾脏清除率小于30的人不应服用bictegravir [FDA 标签]

Bictegravir is mainly cleared by the kidneys. Those with renal clearance <30 should not take bictegravir [FDA LABEL]

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

比克替拉韦（BIC） 用途

比克替拉韦（BIC）是第二代整合酶链转移抑制剂（INSTI），已批准与恩曲他滨和替诺福韦alafenamide固定剂量联合用于HIV治疗，对野生型病毒和具有第一代耐药性的菌株在体外具有有效的抗病毒活性。

制备 步骤 1

将悬浮在乙腈(36mL)和乙酸(4mL)中的1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸（1-A，3.15g，10.0mmol）用甲烷磺酸(0.195mL)处理。将该混合物加热至75℃。在7小时之后，将粗混合物冷却，并贮存在-10℃下三天。将粗混合物再加热至75℃2小时，冷却，用于下一步中而无需纯化。

步骤 2

将粗1-(2,2-二羟基乙基)-5-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸（16.8mL来自步骤1的粗混合物，约4mmol）与(1S,3R)-3-氨基环戊醇(0.809g，8mmol)混合。加入乙腈溶解后，加热至75℃反应2小时。冷却后，进行后处理和纯化。

步骤 3

将上述产物进一步反应，通过一系列步骤制备最终目标化合物Bictegravir（BIC）。

抗艾滋病新药

比克替拉韦（Bictegravir, BIC）是一种新型整合酶抑制剂，为吉利德公司新药Biktarvy的成分之一。Biktarvy分别于2018年2月7日在美国和2018年6月20日在欧盟获批，其有效性与安全性在III期临床试验中得到了验证。

Biktarvy

• 由吉列德科学研发生产的人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）整合酶链转移抑制剂（INSTIs）Bictegravir（BIC）、两种HIV-1核苷类似物反转录酶抑制剂（NRTIs）恩曲他滨（FTC）和丙酚替诺福韦（TAF）组成的三合一复方单片制剂必妥维（比克恩丙诺片，Biktarvy）。
• 2020年8月9日获得国家药品监督管理局上市批准。
• 比克恩丙诺片可用于成人HIV-1感染者初始治疗，或在达到病毒学抑制（HIV RNA＜50c/mL）持续三个月以上且无治疗失败史、无BIC/FTC/TAF各成分耐药相关突变的经治患者中作为替换方案。
• 比克恩丙诺片为HIV感染者带来了可快速启动治疗，且强效病毒抑制、耐药屏障更高、长期安全性更好、药物相互作用少、服药简便的理想之选。

Bictegravir 合成路线

Bictegravir的合成路线见图。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  比卡格韦 在 sodium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 以85.79%的产率得到(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1′,2′:4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide sodium
  参考文献：
  名称：

  Process for Preparation of Intermediates Used for the Synthesis of HIV Integrase Inhibitor

  摘要：

  本文提供了一种用于制备HIV整合酶抑制剂（如比克特格韦、多韦格韦、卡博特格韦或它们的药用盐）所使用的中间体的过程。

  公开号：

  US20210009606A1
• 作为产物：
  描述：

  lithium (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzyl)carbamoyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olate 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 1.0h， 以78%的产率得到比卡格韦
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF SODIUM (2R,5S,13AR)-7,9-DIOXO-10-((2,4,6-TRIFLUOROBENZYL)CARBAMOYL)-2,3,4,5,7,9,13,13A-OCTAHYDRO-2,5-METHANOPYRIDO[1', 2':4,5]PYRAZINO[2,1-B] [1,3] OXAZEPIN-8-OLATE AND ITS POLYMORPHIC FORM
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE (2R,5S,13AR)-7,9-DIOXO-10-((2,4,6-TRIFLUOROBENZYL)CARBAMOYL)-2,3,4,5,7,9,13,13 A-OCTAHYDRO-2,5-MÉTHANOPYRIDO[1', 2': 4,5]PYRAZINO[2,1-B][1,3]OXAZÉPIN-8-OLATE ET SA FORME POLYMORPHE

  摘要：

  本发明涉及一种制备化合物I的工艺，化合物I为钠(2R,5S,13aR)-7,9-二氧基-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-甲基吡啶[1',2':4,5]吡嗪[2,1-b][1,3]噁唑-8-酸盐及其多晶形式。

  公开号：

  WO2020003151A1

文献信息

• [EN] COMBINATION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) VACCINES AND PYRIDOPYRIMIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] ASSOCIATION DE VACCINS CONTRE LE VIRUS DE L'HÉPATITE B (VHB) ET DE DÉRIVÉS DE PYRIDOPYRIMIDINE
  申请人：JANSSEN SCIENCES IRELAND UNLIMITED CO

  公开号：WO2020255038A1

  公开（公告）日：2020-12-24

  Therapeutic combinations of hepatitis B virus (HBV) vaccines and a pyridopyrimidine derivative are described. Methods of inducing an immune response against HBV or treating an HBV-induced disease, particularly in individuals having chronic HBV infection, using the disclosed therapeutic combinations are also described. The invention provides therapeutic combinations or compositions and methods for inducing an immune response against hepatitis B viruses (HBV) infection.

  本发明描述了乙型肝炎病毒（HBV）疫苗和吡啶吡嘧啶衍生物的治疗组合。还描述了利用所述治疗组合诱导免疫应答对抗HBV或治疗HBV引起的疾病的方法，特别是在患有慢性HBV感染的个体中。该发明提供了用于诱导免疫应答对抗乙型肝炎病毒（HBV）感染的治疗组合或组成物和方法。
• TOLL LIKE RECEPTOR MODULATOR COMPOUNDS
  申请人：Gilead Sciences, Inc.

  公开号：US20160289229A1

  公开（公告）日：2016-10-06

  The present disclosure relates generally to toll like receptor modulator compounds, such as diamino pyrido[3,2 D]pyrimidine compounds and pharmaceutical compositions which, among other things, modulate toll-like receptors (e.g. TLR-8), and methods of making and using them.

  本公开涉及调节类似受体调节剂化合物，例如二氨基吡啶并[3,2 D]嘧啶化合物和药物组合物，其中调节类似受体（例如TLR-8），以及制备和使用它们的方法。
• [EN] CONTINUES FLOW PROCESS FOR THE PREPARATION OF ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS - POLYCYCLIC CARBAMOYL PYRIDONE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ À FLUX CONTINU POUR LA PRÉPARATION DE DÉRIVÉS DE CARBAMOYLPYRIDONE POLYCYCLIQUES À INGRÉDIENTS PHARMACEUTIQUEMENT ACTIFS ET INTERMÉDIAIRES DE CEUX-CI
  申请人：CIPLA LTD

  公开号：WO2019159199A1

  公开（公告）日：2019-08-22

  The present invention discloses continues flow process for the preparation of polycyclic carbamoyl pyridone derivatives and intermediates thereof. In particular, the present invention discloses a process for the preparation of intermediate. Formule (V).

  本发明公开了用于制备多环氨基吡啶酮衍生物及其中间体的连续流程。具体地，本发明公开了一种制备中间体的方法。公式（V）。
• [EN] POLYCYCLIC-CARBAMOYLPYRIDONE COMPOUNDS AND THEIR PHARMACEUTICAL USE<br/>[FR] COMPOSÉS DE CARBAMOYLPYRIDONE POLYCYCLIQUES ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE
  申请人：GILEAD SCIENCES INC

  公开号：WO2014100323A1

  公开（公告）日：2014-06-26

  Compounds for use in the treatment of human immunodeficiency virus (HIV) infection are disclosed. The compounds have the following Formula (I): including stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R1, X, W, Y1, Y2, Ζ1 and Z4 are as defined herein. Methods associated with preparation and use of such compounds, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds, are also disclosed.

  披露了用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的化合物。这些化合物具有以下式（I）：包括立体异构体和其药用可接受的盐，其中R1、X、W、Y1、Y2、Ζ1和Z4如本文所定义。还披露了与这些化合物的制备和使用相关的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。
• METABOLITES OF BICTEGRAVIR
  申请人：Gilead Sciences, Inc.

  公开号：US20190224206A1

  公开（公告）日：2019-07-25

  The present invention provides metabolites of the antiviral drug bictegravir, including compositions and salts thereof, which are useful in the prevention and/or treatment of HIV as well as analytical methods related to the administration of bictegravir.

  本发明提供了抗病毒药物比克特格韦的代谢产物，包括其组合物和盐，这些代谢产物在预防和/或治疗HIV方面非常有用，同时还提供了与比克特格韦的给药相关的分析方法。