Rifalazil | 129791-92-0

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - 利福霉素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并恶嗪类
• 英文名称: Rifalazil
• 英文别名: RLZ；1',4-didehydro-1-deoxy-1,4-dihydro-3'-hydroxy-5'-[4-(2-methylpropyl)-1-piperazinyl]-1-oxorifamycin VIII；3'-hydroxy-5'-(4-isobutyl-1-piperazinyl) benzoxazinorifamycin；3'-hydroxy-5'-(4-isobutyl-l-piperazinyl) benzoxazinorifamycin；3'-hydroxy-5'-(4-isobutyl-1-piperazinyl)benzoxazinorifamycin
• CAS: 129791-92-0
• 化学式: C₅₁H₆₄N₄O₁₃
• 分子量: 941.088
• InChiKey: UEFHFKKWYKVLDC-HTQYORAHSA-N

物化性质

• 熔点：
  195-200° (dec)
• 沸点：
  1065.6±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.36±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：8.33 mg/mL（8.85 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.43
• 重原子数：
  68.0
• 可旋转键数：
  5.0
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.51
• 拓扑面积：
  230.66
• 氢给体数：
  5.0
• 氢受体数：
  16.0

安全信息

• 储存条件：
  存储条件：2-8°C，干燥，密封。

制备方法与用途

生物活性

Rifalazil（ABI-1648；KRM-1648）是一种利福霉素衍生物，可抑制细菌依赖 DNA 的 RNA 聚合酶，并通过阻断 RNA 聚合酶中的 β 亚基杀死细菌感染的细胞。Rifalazil 是一种抗生素，对分枝杆菌、革兰氏阳性细菌、幽门螺杆菌、肺炎衣原体和沙眼衣原体具有抑制作用，其 MIC 值在 0.00025 至 0.0025 μg/ml 之间。Rifalazil 在治疗衣原体感染、梭菌相关性腹泻菌感染（CDAD）以及结核病（TB）方面表现出潜力。

靶点

IC50: RNA 聚合酶

体外研究

Rifalazil 对革兰氏阳性肠杆菌具有抗菌活性，抑制艰难梭菌、产气荚膜梭菌和脆弱拟杆菌的 MIC50 值分别为 0.0015、0.0039 和 0.0313 μg/ml。此外，它还对革兰氏阴性肠杆菌具有抗菌活性，抑制大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的 MIC50 值分别为 16 和 16 μg/ml。Rifalazil 还对非肠道革兰氏阳性细菌表现出抗菌活性，抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林-万古霉素抗性金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林和喹诺酮类抗生素抗性的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌肺炎菌以及肺炎链球菌的 MIC50 值分别为 0.0078、0.0078、0.0078、0.0078、0.0002 和 0.0001 μg/ml。此外，Rifalazil 还对幽门螺杆菌、肺炎衣原体和沙眼衣原体表现出抗菌活性，MIC50 值分别为 0.004、0.000125 和 0.00025 μg/ml。

体内研究

口服给予 Rifalazil（20 mg/kg、25 mg/kg、150 mg/kg；6-8 周）与异烟肼联合使用，在连续 6 周或更长时间后，显著减少了在脾脏和肺部检测到结核分枝杆菌的小鼠数量。在此期间内添加吡嗪酰胺并未明显改善 Rifalazil 和异烟肼的疗效。

研究使用了以下实验条件：

• 动物模型：感染 5.2 × 10^7 活性分枝杆菌的 CD-1 雌性小鼠
• 剂量：20 mg/kg、25 mg/kg、150 mg/kg；6-8 周
• 给药方式：口服灌胃
• 结果：与异烟肼联合使用时，显示出对结核分枝杆菌感染短疗程治疗的潜力。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Rifalazil 在 sodium hydroxide 、 水 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 2.0h， 以69%的产率得到O25-Deacetyl-Rifalazil
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and Biological Activity of 3'-Hydroxy-5'-aminobenzoxazinorifamycin Derivatives.

  摘要：

  作为我们对苯噁唑啉类利福霉素衍生物合成研究的一部分，合成了3'-羟基-5'-氨基苯噁唑啉利福霉素衍生物，并测试了它们的抗菌活性。这些化合物对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的抗菌活性几乎与利福平（RFP）和利福布丁（RFB）相当，但对结核分枝杆菌的抗菌活性优于RFP，与RFB相似。3'-羟基-5'-(4-烷基-1-哌嗪基)苯噁唑啉利福霉素衍生物在体外对鸟分枝杆菌复合体（MAC）也表现出强大的活性。它们对MAC的最小抑菌浓度值比RFP和RFB高2-256倍。经过口服给药后，对M. tuberculosis和MAC的体内疗效优于RFP和RFB，除了RFB对M. tuberculosis的体内活性。尽管它们从胃肠道被吸收，但其血浆水平低于RFP。在这些5'-(4-烷基-1-哌嗪基)衍生物中，3'-羟基-5'-(4-异丁基-1-哌嗪基)苯噁唑啉利福霉素（化合物19，KRM-1648）被选为最有前景的候选化合物，并对其在小鼠中的初步药代动力学特性进行了研究。化合物19在组织中的分布明显高于血浆，尤其是在脾脏和肺部，且从组织中的消除时间较长。

  DOI：

  10.1248/cpb.41.148
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-1,3-苯二酚盐酸盐 在 manganese(IV) oxide 、 三乙胺 作用下， 以 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 56.5h， 生成 Rifalazil
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and Biological Activity of 3'-Hydroxy-5'-aminobenzoxazinorifamycin Derivatives.

  摘要：

  作为我们对苯噁唑啉类利福霉素衍生物合成研究的一部分，合成了3'-羟基-5'-氨基苯噁唑啉利福霉素衍生物，并测试了它们的抗菌活性。这些化合物对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的抗菌活性几乎与利福平（RFP）和利福布丁（RFB）相当，但对结核分枝杆菌的抗菌活性优于RFP，与RFB相似。3'-羟基-5'-(4-烷基-1-哌嗪基)苯噁唑啉利福霉素衍生物在体外对鸟分枝杆菌复合体（MAC）也表现出强大的活性。它们对MAC的最小抑菌浓度值比RFP和RFB高2-256倍。经过口服给药后，对M. tuberculosis和MAC的体内疗效优于RFP和RFB，除了RFB对M. tuberculosis的体内活性。尽管它们从胃肠道被吸收，但其血浆水平低于RFP。在这些5'-(4-烷基-1-哌嗪基)衍生物中，3'-羟基-5'-(4-异丁基-1-哌嗪基)苯噁唑啉利福霉素（化合物19，KRM-1648）被选为最有前景的候选化合物，并对其在小鼠中的初步药代动力学特性进行了研究。化合物19在组织中的分布明显高于血浆，尤其是在脾脏和肺部，且从组织中的消除时间较长。

  DOI：

  10.1248/cpb.41.148

文献信息

• PHOSPHONATED RIFAMYCINS AND USES THEREOF FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF BONE AND JOINT INFECTIONS
  申请人：Rose Yannick Stephane

  公开号：US20110263534A1

  公开（公告）日：2011-10-27

  The present invention relates to phosphonated Rifamycins, and methods of making and using such compounds. These compounds are useful as antibiotics for prophylaxis and/or the treatment of bone and joint infections, especially for the prophylaxis and/or treatment of osteomyelitis.

  本发明涉及磷酸化利福霉素以及制备和使用这类化合物的方法。这些化合物可用作预防和/或治疗骨骼和关节感染的抗生素，特别是用于预防和/或治疗骨髓炎。
• [EN] PROGRAMMABLE POLYMERIC DRUGS<br/>[FR] MÉDICAMENTS POLYMÈRES PROGRAMMABLES
  申请人：SONY CORP

  公开号：WO2020210689A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  Compounds useful as biologically active compounds are disclosed. The compounds have the following structure (I): or a stereoisomer, tautomer or salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, L, L1, L2, M and n are as defined herein. Methods associated with preparation and use of such compounds are also provided.

  披露了作为生物活性化合物有用的化合物。这些化合物具有以下结构（I）：或其立体异构体、互变异构体或盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、L、L1、L2、M和n如本文所定义。还提供了与这些化合物的制备和使用相关的方法。
• [EN] ANTI-STAPHYLOCOCCUS AUREUS ANTIBODY RIFAMYCIN CONJUGATES AND USES THEREOF<br/>[FR] CONJUGUÉS D'ANTICORPS ANTI STAPHYLOCOQUE DORÉ ET DE RIFAMYCINE ET UTILISATIONS DE CEUX-CI
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2016090038A1

  公开（公告）日：2016-06-09

  The invention provides anti-Staphylococcus aureus antibody rifamycin antibiotic conjugates and methods of using same.

  本发明提供了抗金黄色葡萄球菌抗体利福霉素抗生素偶联物及其使用方法。
• FUNCTIONALLY-MODIFIED OLIGONUCLEOTIDES AND SUBUNITS THEREOF
  申请人：Sarepta Therapeutics, Inc.

  公开号：US20140330006A1

  公开（公告）日：2014-11-06

  Functionally-modified oligonucleotide analogues comprising modified intersubunit linkages and/or modified 3′ and/or 5′-end groups are provided. The disclosed compounds are useful for the treatment of diseases where inhibition of protein expression or correction of aberrant mRNA splice products produces beneficial therapeutic effects.

  提供了包含修改的亚单位间连接和/或修改的3'和/或5'-末端基团的功能修饰寡核苷酸类似物。所公开的化合物对于治疗需要抑制蛋白质表达或纠正异常mRNA剪接产物以产生有益治疗效果的疾病是有用的。
• Phosphonated Fluoroquinolones, Antibacterial Analogs Thereof, and Methods for the Prevention and Treatment of Bone and Joint Infections
  申请人：Delorme Daniel

  公开号：US20080287396A1

  公开（公告）日：2008-11-20

  The present invention relates to phosphonated fluoroquinolones, antibacterial analogs thereof, and methods of using such compounds. These compounds are useful as antibiotics for prevention and/or the treatment of bone and joint infections, especially for the prevention and/or treatment of osteomyelitis.

  本发明涉及磷酸化氟喹诺酮及其抗菌类似物，以及使用这些化合物的方法。这些化合物可用作抗生素，用于预防和/或治疗骨骼和关节感染，特别是用于预防和/或治疗骨髓炎。