TAK733抑制剂 | 1035555-63-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶并嘧啶类
• 中文名称: TAK733抑制剂
• 中文别名: MEK变构抑制剂(TAK-733)
• 英文名称: TAK-733
• 英文别名: (R)-3-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-8-methylpyrido [2,3-d] pyrimidine-4,7(3H, 8H)-dione；((R)-3-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7(3H,8H)-dione)；(R)-3-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7(3H,8H)-dione；(R)-3-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7(3H, 8H)-dione；(R)-3-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7(3H,8H)-dione；NSC-761215；3-[(2R)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione
• CAS: 1035555-63-5
• 化学式: C₁₇H₁₅F₂IN₄O₄
• 分子量: 504.232
• InChiKey: RCLQNICOARASSR-SECBINFHSA-N

物化性质

• 沸点：
  530.5±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.91±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥25.2 mg/mL；不溶于乙醇；不溶于水

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.9
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  106
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

TAK-733是一种有效的选择性MEK变构抑制剂，作用于MEK1，IC50为3.2 nM，并且还能抑制Abl1、AKT3、c-RAF、CamK1、CDK2及c-Met等的活性。它已经进入Phase 1阶段。

体外研究

TAK-733是高度有效的选择性MEK变构位点抑制剂，IC50为3.2 nM。该化合物表现出显著的酶和细胞活性，在细胞中对ERK磷酸化的EC50值为1.9 nM。

体内研究

TAK-733在多种人体肿瘤小鼠异种移植物模型中展示了广谱抗肿瘤活性，包括黑色素瘤、结肠直肠癌、NSCLC（非小细胞肺癌）、胰腺癌和乳腺癌。其药代动力学和药效动力学特性良好，支持人类每日一次口服给药，并且在10 mg/kg的剂量下表现出最大疗效。

靶点

Target	Value
MEK1 (Cell-free assay)	3.2 nM

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  TAK733抑制剂 在 4-二甲氨基吡啶 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 (R)-3-(6-fluoro-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-8-methyl-4,7-dioxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(4H)-yl)-2-hydroxypropyl 4-(4-((5-(3-(2,4-dihydroxy-5-isopropylphenyl)-5-(ethylcarbamoyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl)pyridin-2-yl)(methyl)amino)piperidin-1-yl)-4-oxobutanoate
  参考文献：
  名称：

  [EN] HSP90 INHIBITOR DRUG CONJUGATES
  [FR] CONJUGUÉS DE TYPE INHIBITEUR DE HSP90-MÉDICAMENT

  摘要：

  本发明提供了Hsp90药物偶联物（HDCs），包括Hsp90配体或其前药、连接子基团和药物负载基团。该发明还提供了使用HDC治疗受试者的疾病或障碍的方法，例如癌症。

  公开号：

  WO2017151425A1
• 作为产物：
  描述：

  6-(甲基氨基)嘧啶-4-醇 在 盐酸 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 二苯醚 、 水 、 甲酸铵 、 palladium(II) hydroxide 、 potassium carbonate 、 Selectfluor 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 、 potassium iodide 、 sodium nitrite 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 生成 TAK733抑制剂
  参考文献：
  名称：

  研究性强MEK抑制剂的工艺研究和千克合成

  摘要：

  TAK-733（1）是一种新型的研究性MEK激酶抑制剂，带有6-氟吡啶并嘧啶酮核心。进行了1的过程研究，并开发了有效的，可扩展的路线。一个关键的中间体，即多取代的氟吡啶酮，通过三个步骤的级联反应在一个反应​​釜中形成：α-氟丙二酸酯和丙二腈之间的缩合，甲基酰胺的形成以及分子内环化。羟基官能团的氯化和用甲酸的环化以高收率提供了所需的吡啶并嘧啶酮核。随后的N-烷基化与（R）-甘油丙酮化物并用2-氟-4-碘代苯胺成功取代氯，收率良好。丙酮酸官能团的最终酸催化脱保护，然后进行受控的结晶操作，得到了具有所需多晶型物的活性药物成分（API）。与最初的合成方法相比，该方法更为简洁（与最初的9个步骤相比，简化了6个步骤），并且总收率得到了显着提高（从3％增至25％）。这些改进使得产生的千克数为1。

  DOI：

  10.1021/op300198a

文献信息

• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。
• [EN] ANTIBODY CONJUGATES COMPRISING TOLL-LIKE RECEPTOR AGONIST AND COMBINATION THERAPIES<br/>[FR] CONJUGUÉS D'ANTICORPS COMPRENANT UN AGONISTE DU RÉCEPTEUR DE TYPE TOLL ET POLYTHÉRAPIES
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2018198091A1

  公开（公告）日：2018-11-01

  Provided herein are antibody conjugates comprising toll-like receptor agonists and the use of such conjugates for the treatment of cancer. In some embodiments, the conjugates comprise anti-HER2 antibodies. In some embodiments, the conjugates are used in combination with a second therapeutic agent.

  本文提供了包含Toll样受体激动剂的抗体偶联物，以及利用这些偶联物治疗癌症的用途。在某些实施例中，这些偶联物包括抗HER2抗体。在某些实施例中，这些偶联物与第二治疗剂联合使用。
• [EN] COMBINATIONS AND DOSING REGIMES TO TREAT RB-POSITIVE TUMORS<br/>[FR] COMBINAISONS ET RÉGIMES POSOLOGIQUES POUR TRAITER DES TUMEURS RB-POSITIVES
  申请人：G1 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2016040858A1

  公开（公告）日：2016-03-17

  This invention directed to methods for treating select RB-positive cancers and other Rb- positive abnormal cellular proliferative disorders using CDK4/6 inhibitors in specific dosing and combination or alternation regimes. In one aspect, treatments of select RB-positive cancers are disclosed using specific CDK4/6 inhibitors in combination or alternation with another chemotherapeutic, for example, an additional kinase inhibitor, PD-1 inhibitor, or BCL-2 inhibitor, or combination thereof.

  这项发明涉及使用特定剂量和组合或交替方案中的CDK4/6抑制剂治疗选择性RB阳性癌症和其他RB阳性异常细胞增殖紊乱疾病的方法。在一个方面，揭示了使用特定CDK4/6抑制剂与另一种化疗药物（例如，额外的激酶抑制剂、PD-1抑制剂或BCL-2抑制剂，或其组合）组合或交替治疗选择性RB阳性癌症。
• [EN] TRICYCLIC DEGRADERS OF IKAROS AND AIOLOS<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION TRICYCLIQUES D'IKAROS ET D'AIOLOS
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020210630A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  Tricyclic cereblon binders for the degradation of Ikaros or Aiolos by the ubiquitin proteasome pathway for therapeutic applications are described.

  三环脑蛋白结合剂通过泛素蛋白酶体途径降解Ikaros或Aiolos以用于治疗应用的描述。
• [EN] HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：INFINITY PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2015051241A1

  公开（公告）日：2015-04-09

  Compounds and pharmaceutical compositions that modulate kinase activity, including PI3 kinase activity, and compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treatment of diseases and conditions associated with kinase activity, including PI3 kinase activity, are described herein.

  本发明描述了调节激酶活性的化合物和药物组合物，包括PI3激酶活性，以及用于治疗与激酶活性相关的疾病和状况的化合物、药物组合物和方法，包括PI3激酶活性。