Boc-Apns-Dmt-NHtBu | 159000-71-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 英文名称: Boc-Apns-Dmt-NHtBu
• 英文别名: tert-butyl N-[(2S,3S)-4-[(4R)-4-(tert-butylcarbamoyl)-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidin-3-yl]-3-hydroxy-4-oxo-1-phenylbutan-2-yl]carbamate
• CAS: 159000-71-2
• 化学式: C₂₅H₃₉N₃O₅S
• 分子量: 493.668
• InChiKey: DHFQXZJBDMTKBV-GBESFXJTSA-N

物化性质

• 熔点：
  85-88 °C(Solvent: Hexane)
• 沸点：
  721.0±60.0 °C(predicted)
• 密度：
  1.160±0.06 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.64
• 拓扑面积：
  133
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Boc-Apns-Dmt-NHtBu 在 盐酸 、 TEA 、 1-羟基苯并三唑 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 4.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  口服有效的三肽基含羟甲基羰基异戊二烯的HIV蛋白酶抑制剂的构效关系。

  摘要：

  我们设计并合成了一种新型的拟肽类人免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂，其中含有独特的非天然氨基酸，别苯去甲他汀[Apns; （2S，3S）-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸]，其中羟甲基羰基等排物为活性部分。通过对HIV-1蛋白酶抑制作用，对其他天冬氨酰蛋白酶的酶选择性，大鼠的抗病毒活性和药代动力学的结构-活性关系研究，发现24c（KNI-227）和24d（KNI-272，我们的第一个临床候选药物）是选择性和口服有效的HIV蛋白酶抑制剂。此外，KNI-272药代动力学特征的改善提供了两种持久且具有高生物利用度的化合物（24g：JE-2178，24h：JE-2179）。

  DOI：

  10.1248/cpb.48.1310
• 作为产物：
  描述：

  L-5,5-二甲基噻唑烷-4-羧酸 在 盐酸 、 sodium hydroxide 、 1-羟基苯并三唑 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 Boc-Apns-Dmt-NHtBu
  参考文献：
  名称：

  含有别苯基去甲他汀的小型HIV蛋白酶抑制剂的构效关系。

  摘要：

  我们设计并合成了一种新型的拟肽类人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂，其中含有独特的非天然氨基酸，别苯去甲他汀[Apns; （2S，3S）-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸]，其中的羟甲基羰基（HMC）异构体为活性部分。对HIV蛋白酶抑制，抗HIV活性和药代动力学特征的结构活性关系的系统评价导致了一系列结构特征的描述，这些结构特征似乎提供了可口服的HIV蛋白酶抑制剂。最佳结构，以21f（JE-2147）为例，其中并入3-羟基-2-甲基苯甲酰基作为P2配体，在（R）-5,5-二甲基-1,3-噻唑烷-4-羰基（Dmt）残基处引入P1'位点和2-甲基苄基羧酰胺基团作为P2'配体。

  DOI：

  10.1021/jm980637h

文献信息

• New water-soluble prodrugs of HIV protease inhibitors based on O→N intramolecular acyl migration
  作者：Yoshio Hamada、Jun Ohtake、Youhei Sohma、Tooru Kimura、Yoshio Hayashi、Yoshiaki Kiso

  DOI：10.1016/s0968-0896(02)00322-x

  日期：2002.12

  To improve the low water-solubility of HIV protease inhibitors, we synthesized water-soluble prodrugs of KNI-272 and KNI-279 which are potent HIV-1 protease inhibitors consisting of an Apns-Thz core structure (Apns; allophenylnorstatine, Thz; thiazolidine-4-carboxylic acid) as an inhibitory machinery. The prodrugs, which contained an O-acyl peptidomimetic structure with an ionized amino group leading

  为了改善HIV蛋白酶抑制剂的低水溶性，我们合成了KNI-272和KNI-279的水溶性前药，它们是有效的HIV-1蛋白酶抑制剂，由Apns-Thz核心结构组成（Apns;别苯去甲他汀，Thz;噻唑烷-4-羧酸）作为抑制机制。该前药包含一个带电离氨基的O-酰基拟肽结构，导致水溶性增加，旨在根据α-羟基上的O-> N分子内酰基迁移反应再生相应的母体药物。 -β-氨基酸残基，即别苯基去甲他汀。与母体化合物相比，合成前药3、4、6和7的水溶性（> 300mg / mL）提高了4000倍以上，这是作为水溶性药物的实用价值。这些前药在HCl盐中和在对应于胃液（pH 2.0）的强酸性溶液中均稳定，在适当的条件下，可以在37°C的水溶液中从弱酸性到碱性pH迅速转变为母体化合物。通过五元环中间体的迁移速率。使用相似的方法，我们合成了利托那韦的前药（12），利托那韦是一种临床上有用的HIV-1蛋白酶抑制剂，作
• Water-soluble prodrugs of dipeptide HIV protease inhibitors based on O→N intramolecular acyl migration: Design, synthesis and kinetic study
  作者：Yoshio Hamada、Hikaru Matsumoto、Satoshi Yamaguchi、Tooru Kimura、Yoshio Hayashi、Yoshiaki Kiso

  DOI：10.1016/j.bmc.2003.10.026

  日期：2004.1

  To improve the low water-solubility of HIV protease inhibitors, we synthesized water-soluble prodrugs of KNI-727, a potent small-sized dipeptide-type HIV-1 protease inhibitor consisting of an Apns-Dmt core (Apns; allophenylnorstatine, Dmt; (R)-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid) as inhibitory machinery. These prodrugs contained an O-acyl peptidomimetic structure with an ionized amino group

  为了改善HIV蛋白酶抑制剂的低水溶性，我们合成了KNI-727的水溶性前药，KNI-727是一种有效的小型二肽型HIV-1蛋白酶抑制剂，由Apns-Dmt核心组成（Apns；别苯去甲他汀，Dmt; （R）-5,5-二甲基-1,3-噻唑烷-4-羧酸）作为抑制机制。这些前药含有一个带电离氨基的O-酰基拟肽结构，从而导致水溶性增加，并被设计为基于O-> N分子内酰基迁移反应通过五元环再生相应的母体药物。在α-羟基-β-氨基酸残基上的中间体，即Apns。与母体化合物相比，合成前药3a的水溶性（13 mg / mL）提高了8000倍以上，作为水溶性药物的实用价值。此外，为了了解O-酰基部分对迁移速率的结构影响，我们评估了几种苯乙酰基和苯甲酰基型前药。这些前药在HCl盐和对应于胃液（pH 2.0）的强酸性溶液中是稳定的，并且可以在37°C的水溶液中从弱酸性到碱性pH迅速转变为母体化合物。
• KNI-577, a Potent Small-Sized HIV Protease Inhibitor Based on the Dipeptide Containing the Hydroxymethylcarbonyl Isostere as an Ideal Transition-State Mimic
  作者：Yoshiaki Kiso、Satoshi Yamaguchi、Hikaru Matsumoto、Tsutomu Mimoto、Ryohei Kato、Satoshi Nojima、Haruo Takaku、Tominaga Fukazawa、Tooru Kimura、Kenichi Akaji

  DOI：10.1002/(sici)1521-4184(199803)331:3<87::aid-ardp87>3.0.co;2-h

  日期：1998.3

  that the virally encoded HIV protease is vital for propagation, inhibition of this enzyme has become a major target for AIDS chemotherapy. Consequently, numerous efforts aimed at the development of potent and selective inhibitors have been undertaken[2]. Based on the substrate transition state, we designed and synthesized a novel class of HIV protease inhibitors containing allophenylnorstatine [Apns;

  开发用于治疗艾滋病的有效治疗剂仍然是一个具有挑战性的问题。由于发现病毒编码的 HIV 蛋白酶对繁殖至关重要，因此抑制这种酶已成为 AIDS 化疗的主要目标。因此，已经进行了许多旨在开发有效和选择性抑制剂的努力[2]。基于底物过渡态，我们设计并合成了一类含有别苯去甲司他汀的新型 HIV 蛋白酶抑制剂 [Apns; (2S, 3S) -3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid] 与羟甲基羰基 (HMC) 等排体。其中，三肽 KNI-272 是一种高选择性和超强效的 HIV 蛋白酶抑制剂 (Ki = 5.5 pM) [3]。KNI-272 表现出有效的体外和体内抗病毒活性，且细胞毒性较低 [4]。核磁共振，
• Small-Sized Human Immunodeficiency Virus Type-1 Protease Inhibitors Containing Allophenylnorstatine to Explore the S₂′ Pocket
  作者：Koushi Hidaka、Tooru Kimura、Hamdy M. Abdel-Rahman、Jeffrey-Tri Nguyen、Keith F. McDaniel、William E. Kohlbrenner、Akhteruzzaman Molla、Motoyasu Adachi、Taro Tamada、Ryota Kuroki、Noriko Katsuki、Yoshiaki Tanaka、Hikaru Matsumoto、Jun Wang、Yoshio Hayashi、Dale J. Kempf、Yoshiaki Kiso

  DOI：10.1021/jm9005115

  日期：2009.12.10

  A series of HIV protease inhibitor based on the allophenylnorstatine structure with various P-2' moieties were synthesized. Among these analogues, we discovered that a small allyl group would maintain potent enzyme inhibitory activity compared to the o-methylbenzyl moiety in clinical candidate I (KNI-764, also known as JE-2147, AG-1776, or SM-319777). Introduction of all anilinic amino group to 2 (KNI-727) improved water-solubility and anti-HIV-1 activity, X-ray crystallographic analysis of 13k (KNI-1689) with a beta-methallyl group kit P-2' position revealed hydrophobic interactions with Ala28, Ile84, kind Ile50' similar to that of 1. The presence of an additional methyl group on the allyl group in compound 13k significantly increased anti-HIV activity over 1 while providing a rational drug design for structural minimization and improving membrane permeability.
• Effect of the acyl groups on O→N acyl migration in the water-soluble prodrugs of HIV-1 protease inhibitor
  作者：Yoshio Hamada、Hikaru Matsumoto、Tooru Kimura、Yoshio Hayashi、Yoshiaki Kiso

  DOI：10.1016/s0960-894x(03)00576-6

  日期：2003.8

  To improve the low water-solubility of HIV-1 protease inhibitors KNI-272, -279 and -727, we previously reported the water-soluble prodrugs of these inhibitors based on O-->N intramolecular acyl migration reaction. These prodrugs were rapidly converted to the corresponding parent drugs under physiological conditions. To understand the steric and electrostatic effects of O-acyl moiety on the migration rate, we examined several types of prodrug. A remarkably slow migration was observed in the benzoyl-type prodrugs, and Hammett plot of migration rate constants of p-substituted benzoyl-type prodrugs gave a linear free energy relationship. (C) 2003 Elsevier Ltd. All rights reserved.