4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶 | 188416-28-6

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物 - 嘧啶类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶
• 中文别名: 2-异亚硝基苯乙酮,ALPHA-肟基苯乙酮
• 英文名称: 4-(1-bromoethyl)-6-chloro-5-fluoropyrimidine
• 英文别名: 4-(1-bromoethyl)-5-fluoro-6-chloropyrimidine；6-(1-bromoethyl)-4-chloro-5-fluoropyrimidine
• CAS: 188416-28-6
• 化学式: C₆H₅BrClFN₂
• 分子量: 239.475
• InChiKey: AAESVRBYUDTWKH-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  257.8±35.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.725±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  11
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  25.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

用途

4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶是合成伏立康唑的重要中间体。伏立康唑是一种新型广谱三唑类抗真菌药，可用于治疗多种由细菌引起的感染，并具有防腐作用。

合成

4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶是由三乙胺、2-氟乙酸乙酯、丙酰氯和碱为起始原料，通过环化和氯代反应合成得到的。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶 在 吡啶 、 zinc/copper couple 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 sodium carbonate 、 辛可宁 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 丙酮 为溶剂， -5.0~25.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 14.17h， 生成 voriconazole L-camphor sulfonate
  参考文献：
  名称：

  一种制备伏立康唑关键中间体的新方法

  摘要：

  本发明公开一种制备伏立康唑关键中间体的新方法。本发明采用高立体选择性的手性氨基醇催化剂和锌铜偶联合催化1‑（4‑氯‑5‑氟嘧啶‑6基）卤代乙烷与1‑（2，4‑二氟苯基）‑2‑（1H‑1，2，4‑三唑‑1‑基）乙酮进行不对称加成反应，得到（2R,3S/2S,3R）‑2‑（2,4‑二氟苯基）‑3‑（4‑氯‑5‑氟嘧啶‑4‑基）‑1‑（1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基）‑2‑丁醇，经过氢化脱卤制得伏立康唑关键中间体（2R,3S/2S,3R）‑2‑（2,4‑二氟苯基）‑3‑（5‑氟嘧啶‑4‑基）‑1‑（1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基）‑2‑丁醇，拆分得到伏立康唑。本发明使用了更经济和环境友好的天然手性氨基醇催化剂；采用卤代烃与酮进行高立体选择性不对称加成反应，省掉将卤代烃和活性锌制备成有机锌金属化合物后再与酮进行不对称加成反应，简化操作，降低生产成本，利于产业化。

  公开号：

  CN103788073B
• 作为产物：
  描述：

  2,4-二氯-6-乙基-5-氟嘧啶 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 偶氮二异丁腈 、 5%-palladium/activated carbon 、 氢气 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 、 三氯氧磷 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 40.0~90.0 ℃ 、344.75 kPa 条件下， 反应 20.5h， 生成 4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶
  参考文献：
  名称：

  Process Development of Voriconazole:  A Novel Broad-Spectrum Triazole Antifungal Agent

  摘要：

  In the synthesis of (2R,3S)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(5-fluoro-4-pyrimidinyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (voriconazole), the relative stereochemistry is set in the addition of a 4-(1-metalloethyl)-5-fluoropyrimidine derivative to 1-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-1 ,2,4-triazol-1-yl)-1-ethanone, The diastereo-control of this reaction has been examined by variation of pyrimidine substitution pattern and by changes in the metalation and reaction conditions. Excellent diastereoselection (12: ii is obtained using an organozinc derivative of 6-(1-bromoethyl)-4-chloro-5-fluoropyriminidine. lifter removal cf the chlorine from the pyrimidine ring? the absolute stereochemistry of voriconazole is established via a diastereomeric salt resolution process using (1R)-10 camphorsulfonic acid. Synthetic routes to the pyrimidine partner have also been evaluated. The initial six-step development route from 5-fluorouracil has been superseded by a four-step synthesis involving fluorination of methyl 3-oxopentanoate and cyclisation with formamidine acetate.

  DOI：

  10.1021/op0000879

文献信息

• Preparation of triazoles by organometallic addition to ketones and intermediates therefor
  申请人：Pfizer, Inc.

  公开号：US06586594B1

  公开（公告）日：2003-07-01

  A process for the preparation of a compound of the formula: or an acid addition or base salt thereof, wherein R is phenyl optionally substituted by 1 to 3 substituents each independently selected from halo and trifluoromethyl; R1 is C1-C6 alkyl; and “Het” is pyrimidinyl optionally substituted by 1 to 3 substituents each independently selected from C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halo, oxo, benzyl and benzyloxy, comprising reacting a compound of the formula: with a compound of the formula wherein X is chloro, bromo or iodo, the reaction taking place in the presence of zinc; at least one of iodine or a Lewis acid; and an aprotic organic solvent: optionally further reacting the resulting compound with an acid or base to form the corresponding acid addition or base salt thereof.

  该方法用于制备以下化合物：或其酸加合物或碱盐，其中R是苯基，可以选择地被1至3个取代基取代，每个取代基独立地选自卤素和三氟甲基；R1是C1-C6烷基；“Het”是嘧啶基，可以选择地被1至3个取代基取代，每个取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氧代基、苄基和苄氧基，包括将以下化合物与以下化合物反应：其中X是氯、溴或碘，在锌的存在下进行反应；至少使用碘或路易斯酸；和无水有机溶剂：可选择进一步将所得化合物与酸或碱反应，形成相应的酸加合物或碱盐。
• PROCESS FOR PREPARING VORICONAZOLE BY USING NEW INTERMEDIATES
  申请人：Kwon Hyuk Chul

  公开号：US20130005973A1

  公开（公告）日：2013-01-03

  Provided is a process for preparing Voriconazole represented by Chemical Formula 1. More particularly, the process for preparing Voriconazole of Chemical Formula 1 includes: carrying out the Reformatsky-type coupling reaction between a ketone derivative of Chemical Formula 4 and a pyrimidine derivative of Chemical Formula 5 to obtain a compound of Chemical Formula 3; reacting the substituents halo and oxysulfonyl with a hydrogen donor to obtain racemic Voriconazole of Chemical Formula 2; and carrying out optical isolation of the racemic Voriconazole by adding an adequate optically active acid thereto to obtain Voriconazole having high optical purity with high cost-efficiency and high yield.

  提供的是一种制备化学式1所代表的伏立康唑（Voriconazole）的过程。更具体地，制备化学式1的伏立康唑的过程包括：在化学式4的酮衍生物和化学式5的嘧啶衍生物之间进行Reformatsky型偶联反应，以获得化学式3的化合物；将卤素和氧磺酰基的取代基与氢供体反应，以获得化学式2的外消旋伏立康唑；通过向外消旋伏立康唑中添加适量的光学活性酸进行光学隔离，以获得具有高光学纯度、高成本效益和高产率的伏立康唑。
• PROCESS FOR PREPARING VORICONAZOLE, NEW POLYMORPHIC FORM OF INTERMEDIATE THEREOF, AND USES THEREOF
  申请人：Benito Monica

  公开号：US20090023922A1

  公开（公告）日：2009-01-22

  The present invention relates to an improved process for preparation of Voriconazole and Voriconazole (1R)-(−)-10-camphorsulfonate.

  本发明涉及一种改进的制备伏立康唑和伏立康唑(1R)-(−)-10-樟脑磺酸盐的方法。
• 一种伏立康唑中间体的制备方法
  申请人：广东隆赋药业股份有限公司

  公开号：CN111704606A

  公开（公告）日：2020-09-25

  本发明适用于化工合成及医药技术领域，提供了一种伏立康唑中间体的制备方法，该制备方法包括以下步骤：将4‑氯‑6‑乙基‑氟嘧啶、N‑溴代琥珀酰亚胺、偶氮二异丁腈、第一溶剂进行溴代反应，得到第一中间体；将第一中间体、2’4’‑二氟‑2‑[1‑(1H‑1,2,4‑三唑基)]苯乙酮、酸处理后的锌粉、第二溶剂进行缩合反应，得到第二中间体；将第二中间体、第三溶剂和甲酸钾进行混合，得到混合液；往混合液中添加钯碳，并置于保护气氛下进行回流反应，得到伏立康唑中间体。本发明通过上述的制备方法，可以制得高收率、高纯度的伏立康唑中间体。
• [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF VORICONAZOLE AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ DE PRÉPARATION DU VORICONAZOLE ET DE SES INTERMÉDIAIRES
  申请人：RANBAXY LAB LTD

  公开号：WO2012114273A1

  公开（公告）日：2012-08-30

  The present invention relates to an improved stereoselective process for the preparation of (2R,3S/2S,3R)-3-(4-chloro-5-fluoropyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)- 1-(1H-l,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol intermediate compound. This intermediate compound is further used to prepare voriconazole - a triazole antifungal agent.

  本发明涉及一种改进的立体选择性工艺，用于制备（2R,3S/2S,3R）-3-（4-氯-5-氟嘧啶-6-基）-2-（2,4-二氟苯基）-1-（1H-1,2,4-三唑基）丁-2-醇中间体化合物。该中间体化合物进一步用于制备伏立康唑-一种三唑类抗真菌药物。