利塞膦酸 | 105462-24-6

• 物质功能分类: 有机原料 - 有机膦化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 有机膦酸及其衍生物
• 中文名称: 利塞膦酸
• 中文别名: 利噻磷酸；利塞膦酸盐；2-(3-吡啶基)-1-羟基乙烷-1,1-双膦酸
• 英文名称: risedronic acid
• 英文别名: risedronate；1-hydroxy-2-(3-pyridyl)ethylidene-1,1-diphosphonic acid；Hydroxy-(1-hydroxy-1-phosphono-2-pyridin-1-ium-3-ylethyl)phosphinate
• CAS: 105462-24-6
• 化学式: C₇H₁₁NO₇P₂
• mdl: MFCD00867080
• 分子量: 283.114
• InChiKey: IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >232°C (subl.)
• 沸点：
  692.3±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.870±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于水基（轻微）、甲醇（非常轻微、加热、超声处理）
• 物理描述：
  Solid
• 蒸汽压力：
  2.1X10-11 mm Hg at 25 °C /Estimated/

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -3.1
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.285
• 拓扑面积：
  148
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

利塞膦酸在排泄前不太可能被代谢。双膦酸盐的P-C-P基团对化学和酶促水解有抵抗性，阻止了分子的代谢。

Risedronic acid is not likely not metabolized before elimination. The P-C-P group of bisphosphonates is resistant to chemical and enzymatic hydrolysis preventing metabolism of the molecule.

来源:DrugBank

代谢

没有证据表明瑞斯德隆酸盐在人类或动物体内被代谢。/瑞斯德隆酸盐/

There is no evidence that risedronate is metabolized in humans or animals. /Risedronate/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

没有发现利塞膦酸在人类或哺乳动物中代谢的证据。 消除途径：利塞膦酸主要通过肾脏以原型排泄。在大鼠中，少量（小于静脉注射剂量的0.1%）药物通过胆汁排泄。 半衰期：1.5小时

No evidence found for metabolization of risedronate in humans or mammals. Route of Elimination: Risedronate is excreted unchanged primarily via the kidney. Insignificant amounts (<0.1% of intravenous dose) of drug are excreted in the bile in rats. Half Life: 1.5 hours

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

瑞斯德隆特对骨组织的作用部分基于其对羟基磷灰石的亲和力，羟基磷灰石是骨矿质基质的一部分。瑞斯德隆特还针对法尼基焦磷酸（FPP）合酶。含氮双磷酸盐（如帕米磷酸钠、阿仑磷酸钠、瑞斯德隆特、伊班磷酸钠和唑来磷酸钠）似乎作为异戊二烯二磷酸脂质的类似物发挥作用，从而抑制FPP合酶，该酶是美伐仑酸途径中的酶。抑制这种酶可以阻止骨质疏松细胞中异戊二烯脂质（FPP和GGPP）的生物合成，这些脂质对于小GTPase信号蛋白的翻译后法尼基化和香叶基化是必不可少的。这种活性抑制了骨质疏松活动，并减少了骨吸收和转换。在绝经后妇女中，它降低了骨转换的升高速度，从而导致平均骨量净增加。

The action of risedronate on bone tissue is based partly on its affinity for hydroxyapatite, which is part of the mineral matrix of bone. Risedronate also targets farnesyl pyrophosphate (FPP) synthase. Nitrogen-containing bisphosphonates (such as pamidronate, alendronate, risedronate, ibandronate and zoledronate) appear to act as analogues of isoprenoid diphosphate lipids, thereby inhibiting FPP synthase, an enzyme in the mevalonate pathway. Inhibition of this enzyme in osteoclasts prevents the biosynthesis of isoprenoid lipids (FPP and GGPP) that are essential for the post-translational farnesylation and geranylgeranylation of small GTPase signalling proteins. This activity inhibits osteoclast activity and reduces bone resorption and turnover. In postmenopausal women, it reduces the elevated rate of bone turnover, leading to, on average, a net gain in bone mass.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：利塞膦酸

Compound:risedronate

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：模糊的 DILI 关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

“标签部分：不良反应”

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服生物利用度为0.63%，最大吸收大约在服药后1小时。与空腹相比，饭前半小时服用会使生物利用度降低55%，而饭前1小时服用则会使生物利用度降低30%。

Oral bioavailability is 0.63% and maximum absorption is approximately 1 hour after dosing. Administration half and hour before a meal reduces bioavailability by 55% compared to fasting and dosing 1 hour before a meal reduces bioavailability by 30%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

瑞舒伐他汀通过肾脏排泄，未吸收的剂量通过粪便排出。

Risedronate is excreted by the kidneys and the unabsorbed dose is eliminated in the feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

13.8 升/千克。

13.8 L/kg.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

平均肾清除率为52毫升/分钟，平均总清除率为73毫升/分钟。

Mean renal clearance was 52mL/min and mean total clearance was 73mL/min.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

吸收是快速且剂量无关的，在整个上消化道发生。平均口服生物利用度为0.63%，进食时服用会降低。在早餐前0.5小时或晚餐后2小时服用，与空腹状态（服用前后10小时或4小时内不进食或饮水）相比，吸收程度降低55%。早餐前1小时服用，与空腹状态相比，吸收程度降低30%。/利塞膦酸/

/Absorption is/ rapid and independent of dose, occurring throughout the upper gastrointestinal tract. Mean oral bioavailability is 0.63% and is decreased when administered with food. Administration either 0.5 hour before breakfast or 2 hours after dinner reduces the extent of absorption by 55% compared to the fasting state (no food or drink for 10 hours before or 4 hours after administration). Administration 1 hour before breakfast reduces the extent of absorption by 30% compared with the fasting state. /Risedronate/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 海关编码：
  2933399090
• 危险品运输编号：
  HAZARD
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338,P310
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H332,H335
• 储存条件：
  2~8°C

制备方法与用途

生物活性

Risedronate（雷塞德龙，又称Risedronic Acid）是一种双膦酸盐，主要用于增强骨骼健康，治疗或预防骨质疏松症，并用于治疗骨软化症（Paget病）。

用途

钙调节药物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  利塞膦酸 在 sodium hydroxide 、 水 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 risedronic acid monosodium salt hemipentahydrate
  参考文献：
  名称：

  [EN] A NEW CRYSTALLINE FORM OF THE SODIUM SALT OF 3-PYRIDYL-1-HYDROXYETHYLIDENE-1,1-BISPHOSPHONIC ACID
  [FR] NOUVELLE FORME CRISTALLINE DE SEL DE SODIUM D'ACIDE 3-PYRIDYL-1-HYDROXYETHYLIDENE-1,1-BIPHOSPHONIQUE

  摘要：

  一种结晶的、水合的3-吡啶基-1-羟乙基亚甲基-1，1-双膦酸钠盐含有6.4%至22%的钠，基于无水物质，并且如果钠的含量低于7.5%则含有15%至23%的结晶水，如果钠的含量高于7.5%，则含有4.5%至18%的结晶水。

  公开号：

  WO2004037252A1
• 作为产物：
  描述：

  3-pyridylacetyl chloride 在 三氯化磷 、 水 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲苯 、 水 为溶剂， 反应 8.5h， 生成 利塞膦酸
  参考文献：
  名称：

  杂芳基乙酸合成中的杂芳基乙酰氯和混合酸酐

  摘要：

  已经认识到，在1-杂芳酸转化为相应的丁二酸的过程中不需要亚磷酸，因为三氯化磷（PCl3）是真正的试剂。我们可以证明，形成Risedronic酸的第一个中间体是3-吡啶基乙酰氯，它是通过在甲苯或甲磺酸（MSA）中使用无机卤化物以不同方式制备的。然后使中间体与两当量的PCl3反应，以在水解和pH调节后提供利塞膦酸。吡啶基乙酰氯中间体根据其酯化和酰胺化反应进行鉴定。在作为溶剂的MSA中，也可能形成混合酸酐作为中间体，与PCl3反应可从中形成醛酸。

  DOI：

  10.2174/157018012799859963
• 作为试剂：
  描述：

  Risedronate 在 利塞膦酸 作用下， 以 水 为溶剂， 以forming an aqueous solution of risedronate at a concentration of about 100 milligrams risedronate/milliliter solution (mg/mL)的产率得到利塞膦酸
  参考文献：
  名称：

  Method of forming microparticles that include a bisphosphonate and a polymer

  摘要：

  通过混合双磷酸盐的水溶液和生物相容性聚合物以及聚合物溶剂的组合物形成水-油乳液的方法，制备包括双磷酸盐和聚合物的微粒。可以将至少一种水性液体与水-油乳液混合以形成水-油-水乳液，并从聚合物中提取聚合物溶剂，从而形成微粒。治疗需要治疗的患者的方法包括向患者施用所述的微粒。在一种实施方式中，微粒被配制用于持续释放双磷酸盐。

  公开号：

  US20050260272A1

文献信息

• [EN] DIHYDROPYRROLONAPHTYRIDINONE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF JAK<br/>[FR] COMPOSÉS DE DIHYDROPYRROLONAPHTYRIDINONE COMME INHIBITEURS DE JAK
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICAL

  公开号：WO2010144486A1

  公开（公告）日：2010-12-16

  Disclosed are JAK inhibitors of formula (I) where G1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, and R7 are defined in the specification. Also disclosed are pharmaceutical compositions, kits and articles of manufacture which contain the compounds, methods and materials for making the compounds, and methods of using the compounds to treat diseases, disorders, and conditions involving the immune system and inflammation, including rheumatoid arthritis, hematological malignancies, epithelial cancers (i.e., carcinomas), and other diseases, disorders or conditions associated with JAK.

  揭示了式(I)的JAK抑制剂，其中G1、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7在规范中定义。还披露了含有这些化合物的药物组合物、试剂盒和制造物品，制备这些化合物的方法和材料，以及使用这些化合物治疗涉及免疫系统和炎症的疾病、紊乱和症状的方法，包括类风湿关节炎、血液恶性肿瘤、上皮癌（即癌症）和其他与JAK相关的疾病、紊乱或症状。
• [EN] CATHEPSIN CYSTEINE PROTEASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE PROTÉASES À CYSTÉINE DE TYPE CATHEPSINES
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2015054038A1

  公开（公告）日：2015-04-16

  This invention relates to a novel class of compounds which are cysteine protease inhibitors, including but not limited to, inhibitors of cathepsins K, L, S and B. These compounds are useful for treating diseases in which inhibition of bone resorption is indicated, such as osteoporosis.

  这项发明涉及一类新型化合物，它们是半胱氨酸蛋白酶抑制剂，包括但不限于对卡特普辛K、L、S和B的抑制剂。这些化合物可用于治疗需要抑制骨吸收的疾病，如骨质疏松症。
• Novel compounds and compositions as protease inhibitors
  申请人：——

  公开号：US20020052378A1

  公开（公告）日：2002-05-02

  The present invention relates to novel cysteine protease inhibitors of Formula I: 1 the pharmaceutically acceptable salts and N-oxide derivatives thereof, their use as therapeutic agents and methods of making them.

  本发明涉及一种新型半胱氨酸蛋白酶抑制剂的化学式I： 1 其药用盐及N-氧化物衍生物，它们作为治疗剂的用途以及制备它们的方法。
• IRAK DEGRADERS AND USES THEREOF
  申请人：Kymera Therapeutics, Inc.

  公开号：US20190192668A1

  公开（公告）日：2019-06-27

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用这些化合物的方法。
• Novel Compounds
  申请人：Chhipa Laxmikant

  公开号：US20100168110A1

  公开（公告）日：2010-07-01

  The present invention discloses a novel thyroid like compounds of formula (I), wherein R 1 R 2 , R 3 , R 4 and Z are as defined in the specification, method for its preparation, composition containing such compounds and use of such compounds and composition as medicament. Further, compounds of formula (I) has significantly low binding affinity to thyroid receptors and thus considerably devoid of thyrotoxic effects. The invention also relates to the use of the compound of formula (I) for the preparation of a medicament for treating various disease conditions such as obesity, dyslipidemia, metabolic syndrome and co-morbidities associated with metabolic syndrome.

  本发明公开了一种新型的甲状腺类似化合物，其化学式为（I），其中R1、R2、R3、R4和Z如规范中所定义，以及其制备方法、含有这种化合物的组合物和这种化合物及组合物作为药物的用途。此外，化合物的化学式（I）具有与甲状腺受体显著低的结合亲和力，因此在很大程度上缺乏甲状腺毒性作用。该发明还涉及将化学式（I）的化合物用于制备用于治疗肥胖、血脂异常、代谢综合征以及与代谢综合征相关的合并症等各种疾病状况的药物。