丁二酸 4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺 | 179474-85-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 神经信号通路(Neuronal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 丁二酸 4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺
• 中文别名: 丁二酸4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺；琥珀酸普卡必利；普卡必利中间体；普卡比利琥珀酸盐；4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺；琥珀酸普卢卡必利；丁二酸；琥珀酸普芦卡必利；普鲁卡必利琥珀酸酯
• 英文名称: prucalopride succinate
• 英文别名: 4-amino-5-chloro-N-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide;butanedioic acid
• CAS: 179474-85-2
• 化学式: C₄H₆O₄*C₁₈H₂₆ClN₃O₃
• 分子量: 485.965
• InChiKey: QZRSNVSQLGRAID-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >196°C (dec.)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.02
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.59
• 拓扑面积：
  151
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  9

ADMET

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

哺乳期使用总结：目前没有关于哺乳期间使用普鲁卡必利的已发表经验。然而，制造商报告了一项未发表的研究，表明母乳中药物含量相对较低。在获得更多数据之前，应监测哺乳婴儿是否出现腹泻。 哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发表信息。 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发表信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No published experience exists with prucalopride during breastfeeding. However, the manufacturer reports an unpublished study that indicates a relatively low amount of drug in breastmilk. Until more data become available, monitor the breastfed infant for diarrhea. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

琥珀酸普卢卡必利(prucalopride)是一种化学名为4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺的药物，由比利时Movetis NV公司研制。它是一种选择性的高亲和力5-HT4受体激动剂，在2009年10月获得欧洲医药管理局批准上市，用于治疗轻泻药不能缓解的女性便秘，商品名为Resolor。

生物活性

Prucalopride作为一种选择性、高亲和力的5-HT4受体激动剂，能够作用于与慢性便秘相关的受损肠胃运动，从而恢复正常排便。在体外研究中，它以浓度依赖方式诱导收缩，pEC50为7.5。Prucalopride (1 mM)显著放大了豚鼠近端结肠电刺激后的反弹收缩，并且在制备的大鼠食道的黏膜基层松弛方面表现显著，其pEC50为7.8,产生单相浓度-反应曲线。Prucalopride (0.1 μM)能够增加猪胃环肌中电场刺激引起的非最大胆碱能收缩和乙酰胆碱释放的振幅，这种作用能够被IBMX (10 μM)诱导和加强。此外，在猪降结肠电刺激下，Prucalopride (1 μM)显著增强类胆碱收缩，并且其促进作用能够被Rolipram显著增强。

体内研究

通过刺激近端结肠高振幅丛生的收缩并抑制禁食狗的末端结肠收缩活性，Prucalopride剂量依赖性地改变结肠收缩运动模式。此外，它也引起第一个巨迁移收缩（GMC）时间的剂量依赖性减少；更高剂量的prucalopride通常在治疗后第一个半小时内导致第一GMC的发生。

禁忌症

1. 对本品活性成分或任何辅料过敏的患者。
2. 肾功能障碍需要透析的患者。
3. 由于肠壁结构性或功能性异常引起的肠穿孔或梗阻、闭塞性肠梗阻、严重肠道炎性疾病（如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和中毒性巨结肠/巨直肠）的患者。
4. 近期接受过肠部手术的患者。

靶点

Target	Value
5-HT4A	2.5 nM(Ki)
5-HT4B	8 nM(Ki)

以上研究说明，Prucalopride不仅在体外表现出对多种生物系统的显著效果，而且也能通过剂量依赖的方式有效改善结肠功能。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  普卡必利杂质62 在 1,3-二溴-5,5-二甲基海因 、 N,N'-羰基二咪唑 、 potassium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 20.42h， 生成 丁二酸 4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  一种制备普卡必利中间体的新工艺

  摘要：

  本发明公开了一种式(I)所示的1‑(3‑甲氧丙基)‑4‑哌啶胺的制备方法，其包括如下列步骤：(1)将式(II)化合物在氨的溶液中反应制得式(III)化合物；(2)将式(III)化合物与1，3‑二溴‑5，5‑二甲基海因在碱性条件下反应制得式(I)化合物。本制备方法无特殊反应设备要求，操作简便，适于工业化生产；收率高，三废少，成本低；产品化学纯度高，无重金属残留问题。

  公开号：

  CN106146386A

文献信息

• [EN] POLYMERIC HYPERBRANCHED CARRIER-LINKED PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À DES EXCIPIENTS POLYMÉRIQUES HYPERBRANCHÉS
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2013024048A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  The present invention relates to water-soluble carrier-linked prodrugs of formula (I),wherein POL is a polymeric moiety,each Hyp is independently a hyperbranched moiety,each moiety SP is independently a spacer moiety, each L is independently a reversible prodrug linker moiety, m is 0 or 1, each n is independently an integer from 2 to 200 and each x is independently 0 or 1. It further relates to pharmaceutical compositions comprising said water- soluble carrier-linked prodrugs and methods of treatment.

  本发明涉及水溶性载体连接的前药，其化学式为（I），其中POL是聚合物基团，每个Hyp是独立的超支化基团，每个基团SP是独立的间隔基团，每个L是独立的可逆前药连接基团，m为0或1，每个n是独立的整数，范围从2到200，每个x是独立的0或1。此外，还涉及包含所述水溶性载体连接的前药的药物组合物和治疗方法。
• [EN] HIGH-LOADING WATER-SOLUBLE CARRIER-LINKED PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À DES EXCIPIENTS HYDROSOLUBLES DE FORTE CHARGE
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2013024047A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  The present invention relates to water-soluble carrier-linked prodrugs of formula (I), wherein B, A and Hyp form the carrier, B is a branching core, each A is independently a poly(ethylene glycol)-based polymeric chain, each Hyp is independently a branched moiety, each SP is independently a spacer moiety, each L is independently a reversible prodrug linker moiety, each D is independendly a biologically active moiety, each x is independently 0 or 1, each m is independently an integer of from 2 to 64, n is an integer from 3 to 32; or the pharmaceutically acceptable salt thereof. It further relates to pharmaceutical compositions comprising said water-soluble carrier-linked prodrugs, their use asmedicament or diagnostic, and methods of treatment.

  本发明涉及水溶性载体连接的前药，其化学式为(I)，其中B、A和Hyp形成载体，B是一个分支核心，每个A独立地是一条聚乙二醇基聚合链，每个Hyp独立地是一个分支基团，每个SP独立地是一个间隔基团，每个L独立地是一个可逆前药连接基团，每个D独立地是一个生物活性基团，每个x独立地为0或1，每个m独立地是从2到64的整数，n是从3到32的整数；或其药学上可接受的盐。进一步涉及包括所述水溶性载体连接的前药的药物组合物，其用作药物或诊断，以及治疗方法。
• [EN] RELEASABLE CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS LIBÉRABLES
  申请人：QUIAPEG PHARMACEUTICALS AB

  公开号：WO2018163131A1

  公开（公告）日：2018-09-13

  The present application provides compounds of Formula (B), or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein D is a residue of a biologically active drug, which underdo hydrolysis under physiological conditions to release the biologically active drug and which are useful in the treatment of disorders that could be beneficially treated with the drug.

  本申请提供了化合物的公式（B），或其药用盐，其中D是生物活性药物的残留物，在生理条件下经过水解释放出生物活性药物，并且对可能受益于该药物治疗的疾病具有用处。
• [EN] PROTEIN CARRIER-LINKED PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À UN EXCIPIENT PROTÉIQUE
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2013024049A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  The present invention relates to water-soluble protein carrier- linked prodrugs wherein the protein carrier comprises an amino acid sequence consisting of at least 100 amino acid residues forming random coil conformation and comprising alanine, serine and proline residues. It further relates to pharmaceutical compositions comprising said water-soluble protein carrier- linked prodrugs, their use as a medicament as well as methods of treatment and administration.

  本发明涉及水溶性蛋白载体连接的前药，其中蛋白载体包括至少100个氨基酸残基组成的氨基酸序列，形成随机卷曲构象，包括丙氨酸、丝氨酸和脯氨酸残基。还涉及包含上述水溶性蛋白载体连接的前药的药物组合物，它们作为药物的用途，以及治疗和管理的方法。
• [EN] HYDROGEL-LINKED PRODRUGS RELEASING MODIFIED DRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À UN HYDROGEL LIBÉRANT DES MÉDICAMENTS MODIFIÉS
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2014173759A1

  公开（公告）日：2014-10-30

  The present invention relates to a process for the preparation of a hydrogel-linked prodrug releasing a tag moiety-bio logically active moiety conjugate, to a hydrogel-linked prodrug releasing a tag moiety-bio logically active moiety conjugate obtainable by such process, to pharmaceutical compositions comprising said prodrug and their use as a medicament.

  本发明涉及一种制备水凝胶连接的前药释放标签基团-生物活性基团结合物的方法，以及通过该方法获得的水凝胶连接的前药释放标签基团-生物活性基团结合物，还涉及包含该前药的药物组合物及其作为药物的用途。