(1R,2R)-ethyl 2-(2-bromo-5-methoxyphenyl)-1-((3-cyclohexyl-6-(N,N-dimethylsulfamoylcarbamoyl)-1H-indol-1-yl)methyl)cyclopropanecarboxylate | 1542139-00-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: (1R,2R)-ethyl 2-(2-bromo-5-methoxyphenyl)-1-((3-cyclohexyl-6-(N,N-dimethylsulfamoylcarbamoyl)-1H-indol-1-yl)methyl)cyclopropanecarboxylate
• 英文别名: ethyl (1R,2R)-2-(2-bromo-5-methoxyphenyl)-1-((3-cyclohexyl-6-((N,N-dimethylsulfamoyl)carbamoyl)-1H-indol-1-yl)methyl)cyclopropane-1-carboxylate；ethyl (1R,2R)-2-(2-bromo-5-methoxyphenyl)-1-[[3-cyclohexyl-6-(dimethylsulfamoylcarbamoyl)indol-1-yl]methyl]cyclopropane-1-carboxylate
• CAS: 1542139-00-3
• 化学式: C₃₁H₃₈BrN₃O₆S
• 分子量: 660.629
• InChiKey: GCPITCPPMGDMMM-HVNZXBJASA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.73
• 重原子数：
  42.0
• 可旋转键数：
  10.0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  106.94
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  7.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (1R,2R)-ethyl 2-(2-bromo-5-methoxyphenyl)-1-((3-cyclohexyl-6-(N,N-dimethylsulfamoylcarbamoyl)-1H-indol-1-yl)methyl)cyclopropanecarboxylate 在 盐酸 、 palladium diacetate 、 1-羟基苯并三唑 、 potassium hydrogencarbonate 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 tricyclohexylphosphine tetrafluoroborate 、 potassium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 33.0h， 生成 (4bS,5aR)-12-cyclohexyl-N-(N,N-dimethylsulfamoyl)-3-methoxy-5a-((1R,5S)-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carbonyl)-4b,5,5a,6-tetrahydrobenzo[3,4]cyclopropa[5,6]azepino[1,2-a]-indole-9-carboxamide hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  HCV NS5B聚合酶抑制剂Beclabuvir的第一个千克合成

  摘要：

  的beclabuvir工艺开发和公斤规模合成（BMS-791325，1）进行说明。收敛合成的特征在于使用不对称催化产生手性环丙烷片段并通过烷基化与吲哚片段偶联。随后的钯催化的分子内直接芳基化有效地建立了中央的七元环。以12个线性步骤制备目标，并进行5次分离，总收率为8％。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.8b00214
• 作为产物：
  描述：

  3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯 在 4-二甲氨基吡啶 、 sodium hexamethyldisilazane 、 N,N'-羰基二咪唑 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 7.25h， 生成 (1R,2R)-ethyl 2-(2-bromo-5-methoxyphenyl)-1-((3-cyclohexyl-6-(N,N-dimethylsulfamoylcarbamoyl)-1H-indol-1-yl)methyl)cyclopropanecarboxylate
  参考文献：
  名称：

  HCV NS5B聚合酶抑制剂Beclabuvir的第一个千克合成

  摘要：

  的beclabuvir工艺开发和公斤规模合成（BMS-791325，1）进行说明。收敛合成的特征在于使用不对称催化产生手性环丙烷片段并通过烷基化与吲哚片段偶联。随后的钯催化的分子内直接芳基化有效地建立了中央的七元环。以12个线性步骤制备目标，并进行5次分离，总收率为8％。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.8b00214

文献信息

• Mechanistic Studies of a Pd-Catalyzed Direct Arylation En Route to Beclabuvir: Dual Role of a Tetramethylammonium Cation and an Unusual Turnover-Limiting Step
  作者：Chao Hang、Antonio Ramirez、Collin Chan、Yi Hsiao、Albert J. DelMonte、Eric M. Simmons

  DOI：10.1021/acscatal.0c05533

  日期：2021.3.5

  arylpalladium acetate complex that undergoes C–H bond cleavage, and this equilibrium favors the former species. As a consequence, the Br/OAc exchange process becomes increasingly disfavored as the catalytic reaction progresses because of the liberation of bromide ions, but with TMAOAc as the base, the reaction can be efficiently driven forward by sequestration of bromide as the poorly soluble tetramethylammonium

  报道了在向HCV NS5B抑制剂belclabuvir途中含吲哚的芳基溴化物分子内直接芳基化的机理研究。化学计量，动力学和计算研究的结合揭示了乙酸四甲基铵（TMAOAc）碱独特功效的起源，并揭示了四甲基铵阳离子的出乎意料的双重作用，以及这种分子内直接芳基化的不寻常的营业额限制步骤反应。芳基溴化钯的氧化加成配合物与经历了C–H键裂解的关键乙酸芳基钯的配合物处于平衡状态，这种平衡有利于前者。结果，由于溴离子的释放，随着催化反应的进行，Br / OAc交换过程变得越来越不利。但是以TMAOAc为碱，可通过螯合难溶的四甲基铵盐溴化物来有效地推进反应。通过可协同的金属化-去质子化过程进行的可逆的C–H键裂解事件，然后是限制营业额的还原消除反应，从而释放出环化产物。从这些研究中获得的知识使这种化学方法能够成功地在50 kg规模上执行，并且更广泛地讲，这项工作强调了化学计量的卤化物副产物可能对过渡金属催
• Cyclopropyl Fused Indolobenzazepine HCV NS5B Inhibitors
  申请人：Bender John A.

  公开号：US20100216774A1

  公开（公告）日：2010-08-26

  The disclosure provides compounds of formula I, including their salts, as well as compositions and methods of using the compounds. The compounds have activity against hepatitis C virus (HCV) and may be useful in treating those infected with HCV.

  该披露提供了公式I的化合物，包括它们的盐，以及使用这些化合物的组合物和方法。这些化合物对丙型肝炎病毒（HCV）具有活性，并可能对感染HCV的人有用。
• [EN] NOVEL METHODS AND INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF (4BS,5AR)-12-CYCLOHEXYL-N-(N,N-DIMETHYLSULFAMOYL)-3-METHOXY-5A-((1 R,5S) -3-METHYL-3,8-DIAZABICYCLO[3.2.1]OCTANE-8-CARBONYL)-4B,5,5A,6-TETRAHYDROBENZO [3,4]CYCLOPROPA[5,6]AZEPINO[1,2-A]INDOLE-9-CARBOXAMIDE<br/>[FR] NOUVEAUX PROCÉDÉS ET INTERMÉDIAIRES POUR LA PRÉPARATION DE |(4BS,5AR)-12-CYCLOHEXYL-N-(N,N-DIMÉTHYLSULFAMOYL)-3-|MÉTHOXY-5A-((1R,5S)-3-MÉTHYL-3,8-DIAZABICYCLO[3.2.1]OCTANE-8-CARBONYL)-4B,5,5A,|6-TÉTRA- HYDROBENZO[3,4]CYCLOPROPA[5,6]AZÉPINO[1,2-A]INDOLE-9-CARBOXAMIDE
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2014014885A1

  公开（公告）日：2014-01-23

  The present invention provides methods and intermediates for the preparation of (1aR,12bS)-8-cyclohexyl-11-fluoro-N-((1-methylcyclopropyl)sulfonyl)-1a-((3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)carbonyl)-1,1a,2,12b-tetrahydrocyclopropa[d]indolo[2,1-a][2]benzazepine-5-carboxamide (formula I), including pharmaceutically acceptable salts. The compound has activity against hepatitis C virus (HCV) and may be useful in treating those infected with HCV.

  本发明提供了制备(1aR,12bS)-8-环己基-11-氟-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-1a-((3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)羰基)-1,1a,2,12b-四氢-环丙基吲哚[2,1-a][2]苯并蒽啉-5-羧酰胺（化学式I）的方法和中间体，包括药用可接受的盐。该化合物对丙型肝炎病毒（HCV）具有活性，可能对感染HCV的患者有治疗作用。
• CYCLOPROPYL FUSED INDOLOBENZAZEPINE HCV NS5B INHIBITORS
  申请人：Bender John A.

  公开号：US20080146537A1

  公开（公告）日：2008-06-19

  The invention encompasses compounds of formula I as well as compositions and methods of using the compounds. The compounds have activity against hepatitis C virus (HCV) and are useful in treating those infected with HCV.

  该发明涵盖了公式I的化合物，以及使用这些化合物的组合物和方法。这些化合物对丙型肝炎病毒（HCV）具有活性，并可用于治疗感染HCV的人。
• NOVEL METHODS AND INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF (4bS,5aR)-12-CYCLOHEXYL-N-(N,N-DIMETHYLSULFAMOYL)-3-METHOXY-5a-((1R,5S)-3-METHYL-3,8-DIAZABICYCLO[3.2.1]OCTANE-8-CARBONYL)-4b,5,5a,6-TETRAHYDROBENZO [3,4]CYCLOPROPA[5,6]AZEPINO[1,2-A]INDOLE-9-CARBOXAMIDE
  申请人：BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

  公开号：US20150133654A1

  公开（公告）日：2015-05-14

  The present invention provides methods and intermediates for the preparation of (1aR,12bS)-8-cyclohexyl-11-fluoro-N-((1-methylcyclopropyl)sulfonyl)-1a-((3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)carbonyl)-1,1a,2,12b-tetrahydrocyclopropa[d]indolo[2,1-a][2]benzazepine-5-carboxamide (formula I), including pharmaceutically acceptable salts. The compound has activity against hepatitis C virus (HCV) and may be useful in treating those infected with HCV.

  本发明提供了制备(1aR,12bS)-8-环己基-11-氟-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-1a-((3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)羰基)-1,1a,2,12b-四氢环丙并[2,1-a][2]苯并氮杂环己烷-5-羧酰胺（式I）的方法和中间体，包括药学上可接受的盐。该化合物对丙型肝炎病毒（HCV）具有活性，可能有助于治疗HCV感染者。