Discovery, Optimization, and Target Identification of Novel Potent Broad-Spectrum Antiviral Inhibitors
作者:Yiqing Yang、Lin Cao、Hongying Gao、Yue Wu、Yaxin Wang、Fang Fang、Tianlong Lan、Zhiyong Lou、Yu Rao
DOI:10.1021/acs.jmedchem.9b00091
日期:2019.4.25
exploited by phenotypic screening to discover new antiviral inhibitors. After optimizations from hit to lead, a novel potent small molecule (RYL-634) was identified, showing excellent broad-spectrum inhibition activity against various pathogenic viruses, including hepatitis C virus, dengue virus, Zika virus, chikungunya virus, enterovirus 71, human immunodeficiency virus, respiratory syncytial virus
病毒感染正在增加,并且可能是持久的全球风险。在这项研究中,通过表型筛选开发了一个化学文库,以发现新的抗病毒抑制剂。经过从头到尾的优化后,鉴定出一种新型的强效小分子(RYL-634),它对各种致病性病毒(包括丙型肝炎病毒,登革热病毒,寨卡病毒,基孔肯雅病毒,肠病毒71,人免疫缺陷病毒,呼吸道合胞病毒等。通过结合基于活性的蛋白质谱分析和其他技术,进一步探索了RYL-634的作用机理和潜在靶标。最后,人二氢乳清酸酯脱氢酶被证实是RYL-634的主要靶标。在使用RYL-634进行压力选择时,我们没有观察到任何突变抗性,并且与某些获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准的药物具有很强的协同作用。因此,有很大的潜力开发基于RYL-634的新型广谱抗病毒药。