纳呋拉啡 | 152657-84-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 菲及其衍生物
• 中文名称: 纳呋拉啡
• 英文名称: 17-cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan
• 英文别名: Nalfurafine；(E)-N-[(4R,4aS,7R,7aR,12bS)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7-yl]-3-(furan-3-yl)-N-methylacrylamide；(E)-N-[17-(cyclopropylmethyl)-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxymorphinan-6β-yl]-3-(furan-3-yl)-N-methylprop-2-enamide；(2E)-N-[5α,6β]-17-(cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-yl-3-(3-furanyl)-N-methyl-2-propenamide；(2E)-N-[(5R,6R)-17-(cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-yl]-3-(furan-3-yl)-N-methylprop-2-enamide；(2E)-N-[(5R,6R)-17-(cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-yl]-3-(3-furyl)-N-methylacrylamide；(E)-N-[(4R,4aS,7R,7aR,12bS)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-1,2,4,5,6,7,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7-yl]-3-(furan-3-yl)-N-methylprop-2-enamide
• CAS: 152657-84-6
• 化学式: C₂₈H₃₂N₂O₅
• 分子量: 476.572
• InChiKey: XGZZHZMWIXFATA-UEZBDDGYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.54
• 拓扑面积：
  86.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

制备方法与用途

Nalfurafine（TRK-820）是一种激动剂，已被日本批准作为抗瘙痒药物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  纳呋拉啡 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 为溶剂， 反应 0.3h， 以95%的产率得到纳呋拉啡
  参考文献：
  名称：

  吗啡喃衍生物的一种晶型的制备方法

  摘要：

  本发明属于药物合成的技术领域，具体为吗啡喃衍生物的一种晶型的制备方法，本发明具体涉及高纯度稳定的17‑环丙基甲基‑3,14β‑二羟基‑4,5α‑环氧‑6β‑[N‑甲基‑反式‑3‑(3‑呋喃基)‑丙烯酰胺基]吗啡喃盐酸盐的制备，获得了晶型Ⅰ，提供了包括晶型Ⅰ及无定型17‑环丙基甲基‑3,14β‑二羟基‑4,5α‑环氧‑6β‑[N‑甲基‑反式‑3‑(3‑呋喃基)‑丙烯酰胺基]吗啡喃盐酸盐的晶体以及其制备它们的方法。

  公开号：

  CN114736210A
• 作为产物：
  描述：

  纳曲酮 在 5%-palladium/activated carbon 、 氢气 、 sodium cyanoborohydride 、 对甲苯磺酸 、 溶剂黄146 、 苯甲酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 、 甲苯 为溶剂， 20.0 ℃ 、300.01 kPa 条件下， 反应 18.5h， 生成 纳呋拉啡
  参考文献：
  名称：

  Crystals of morphinan derivative, manufacturing method thereof, and pharmaceutical composition using the same

  摘要：

  本发明涉及一种17-环丙基甲基-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺基]吗啡烷盐酸盐的X形晶体及其制备方法，其中该化合物的X形晶体在其粉末X射线衍射图谱中具有特征性的衍射峰，位置分别为2θ为13.6°(±0.2°)、17.2°(±0.2°)、19.1°(±0.2°)、23.2°(±0.2°)和23.8°(±0.2°)。本发明还涉及一种包括上述吗啡烷衍生物盐酸盐的X形晶体的药物组合物。

  公开号：

  US08816084B1

文献信息

• Design and Synthesis of Potent and Highly Selective Orexin 1 Receptor Antagonists with a Morphinan Skeleton and Their Pharmacologies
  作者：Hiroshi Nagase、Naoshi Yamamoto、Masahiro Yata、Sayaka Ohrui、Takahiro Okada、Tsuyoshi Saitoh、Noriki Kutsumura、Yasuyuki Nagumo、Yoko Irukayama-Tomobe、Yukiko Ishikawa、Yasuhiro Ogawa、Shigeto Hirayama、Daisuke Kuroda、Yurie Watanabe、Hiroaki Gouda、Masashi Yanagisawa

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01418

  日期：2017.2.9

  Nalfurafine, a κ-selective opioid receptor agonist, unexpectedly showed a selective antagonist activity toward the orexin 1 receptor (OX1R) (Ki = 250 nM). Modification of the 17-amino side chain of the opioid ligand to an arylsulfonyl group and the 6-furan acrylamide chain to 2-pyridyl acrylamide led to compound 71 with improvement of the antagonist activity (OX1R, Ki = 1.36 nM; OX2R, not active) without

  纳氟拉芬（一种κ选择性阿片受体激动剂）出乎意料地表现出对orexin 1受体（OX 1 R）的选择性拮抗剂活性（K i = 250 nM）。将阿片样物质配体的17-氨基侧链修饰为芳基磺酰基并将6-呋喃丙烯酰胺链修饰为2-吡啶基丙烯酰胺导致化合物71具有拮抗活性的提高（OX 1 R，K i = 1.36 nM; OX 2 R，无活性）对阿片受体没有任何可检测的亲和力。71的二氢硫酸盐易溶于水，减弱了吗啡的物理依赖性。此外，在这项研究中，所有活性纳富拉芬衍生物几乎都没有对OX 2 R的活性，这导致了较高的OX 1 R选择性。这些结果表明，萘呋那芬衍生物可能是开发高选择性OX 1 R拮抗剂的有用的先导化合物系列。
• [EN] SYNTHESIS OF METABOLICALLY STABLE AGENTS FOR ALCOHOL AND DRUG ABUSE<br/>[FR] SYNTHÈSE D'AGENTS MÉTABOLIQUEMENT STABLES POUR L'ALCOOLISME ET LA TOXICOMANIE
  申请人：HUMAN BIOMOLECULAR RES INST

  公开号：WO2010006119A1

  公开（公告）日：2010-01-14

  Disclosed herein are compounds of formula (I); as defined herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, pharmaceutical compositions comprising the same, and methods of using these compounds for the treatment of substance addiction.

  本文披露了式（I）的化合物；如本文所定义，或其药用可接受的盐，包括相同的药物组合物，以及使用这些化合物治疗物质成瘾的方法。
• [EN] PROCESS FOR OBTAINING 3,14-DIACETYLOXYMORPHONE FROM ORIPAVINE<br/>[FR] PROCÉDÉ D'OBTENTION DE 3,14-DIACÉTYLOXYMORPHONE À PARTIR D'ORIPAVINE
  申请人：ALCALIBER INVESTIGACIÓN DESARROLLO E INNOVACIÓN S L

  公开号：WO2017207519A1

  公开（公告）日：2017-12-07

  The present invention relates to a new process for obtaining 3,14-diacetyloxymorphone from oripavine, a process to transform the obtained 3,14-diacetyloxymorphone into a noroxymorphone and a process to transform said noroxymorphone into naloxone, naltrexone, nalbuphine, nalfurafine or nalmefene.

  本发明涉及一种从欧洲罂粟碱中获得3,14-二乙酰氧吗啡酮的新工艺，将获得的3,14-二乙酰氧吗啡酮转化为诺罂吗啡的过程，以及将所述诺罂吗啡转化为纳洛酮、纳曲酮、纳布啡、纳福啡或纳美非那的工艺。
• Syntheses of Potential Metabolites of a Potent .KAPPA.-Opioid Receptor Agonist, TRK-820
  作者：Kuniaki Kawamura、Hiromasa Horikiri、Jun Hayakawa、Chie Seki、Ken-ichi Yoshizawa、Hideo Umeuchi、Hiroshi Nagase

  DOI：10.1248/cpb.52.670

  日期：——

  Chemical syntheses of three kinds of potential metabolites of TRK-820, a potent κ-opioid receptor agonist, were described. One of the potential metabolites 2, 17-N-dealkylated TRK-820, was synthesized starting from noroxycodone through 8 steps in 21% total yield. Glucuronidation of intermediate 10 and compound 1, the free base of TRK-820, was carried out stereoselectively to give 3-O-β-D-glucuronides 15 and 16 in good yields, respectively. Syntheses of potential conjugated metabolites 3 and 4 were accomplished through 10 steps and 2 steps in 11% and 43% total yields, respectively. Among the potential metabolites of TRK-820, compounds 2 and 4 were identified as metabolites in human hepatocytes. The results of pharmacological studies of compounds 2, 3, and 4 are described.

  描述了三种潜在的TRK-820代谢物的化学合成，TRK-820是一种有效的κ-opioid受体激动剂。其中一种潜在代谢物2，17-N-去烷基TRK-820从noroxycodone出发通过8步合成，总产率为21%。对中间体10和化合物1（TRK-820的游离碱）进行立体选择性葡萄糖醛酸化，分别获得了良好产率的3-O-β-D-葡萄糖醛酸酯15和16。潜在的结合代谢物3和4通过10步和2步合成，总产率分别为11%和43%。在TRK-820的潜在代谢物中，化合物2和4被确定为人肝细胞中的代谢物。描述了化合物2、3和4的药理学研究结果。
• Discovery of a Structurally Novel Opioid .KAPPA.-Agonist Derived from 4,5-Epoxymorphinan.
  作者：Hiroshi NAGASE、Jun HAYAKAWA、Kuniaki KAWAMURA、Kouji KAWAI、Yuko TAKEZAWA、Hirotoshi MATSUURA、Chiko TAJIMA、Takashi ENDO

  DOI：10.1248/cpb.46.366

  日期：——

  hypothesis. The "message-address concept" for opioid antagonists and the "accessory site" for general antagonists were applied to design TRK-820. A unique structural feature of TRK-820, which is different from other prototypical kappa-opioid receptor agonists, is the existence of the 4,5-epoxymorphinan structure with a tyrosine-glysine moiety for endogenous opioid peptides such as dynorphins. TRK-820 exhibited

  一种新型的kappa激动剂17-环丙基甲基-3，14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-（3-呋喃基）丙烯酰胺基]吗啡喃盐酸盐（1， TRK-820），是通过一个新的工作假设发现的。阿片类药物拮抗剂的“消息地址概念”和一般拮抗剂的“附件位点”被用于设计TRK-820。TRK-820的独特结构特征与其他典型的κ阿片受体激动剂不同，它是内源性阿片肽（例如强啡肽）具有酪氨酸-赖氨酸部分的4,5-环氧吗啡喃结构。TRK-820在豚鼠回肠（GPI）和小鼠输精管（MVD）制剂中表现出高效力和高kappa选择性。在小鼠乙酸诱发的扭体模型和小鼠尾部甩动模型的抗伤害作用中，TRK-820的效力是吗啡的85-140倍，效力是U-50488H的85-350倍。尽管kappa激动剂（U-50488H衍生物）的原型表现出厌恶感，但这种结构新颖的kappa激动剂在条件位置偏好测试中既没有表现出厌恶感，也没有表现出偏好。