硝西泮 | 146-22-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯二氮卓类
• 中文名称: 硝西泮
• 中文别名: 1,3-二氢-7-硝基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮杂酮-2；硝基安定；5-苯基-7-硝基-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮;；5-苯基-7-硝基-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮；5-苯基-7-硝基-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮
• 英文名称: nitrazepam
• 英文别名: serenade；1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one；7-nitro-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one
• CAS: 146-22-5
• 化学式: C₁₅H₁₁N₃O₃
• 分子量: 281.271
• InChiKey: KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 稳定性/保质期：

  常温常压下稳定。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.066
• 拓扑面积：
  87.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

这是一种长效药物，具有亲脂性，并通过肝脏的氧化途径进行代谢。[维基百科] 半衰期：15-38小时（平均消除半衰期为26小时）。

It is long acting, is lipophilic and is metabolised hepatically via oxidative pathways. [Wikipedia] Half Life: 15-38 hours (mean elimination half life 26 hours).

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

硝西泮属于一类称为苯二氮䓬类药物。它在大脑中的作用于与GABA受体相关的苯二氮䓬受体，导致GABA（γ-氨基丁酸）与GABAA受体的结合增强。GABA是大脑中的一个主要抑制性神经递质，参与诱导睡眠、肌肉放松和控制焦虑和癫痫，并减缓中枢神经系统的活动。硝西泮和其他苯二氮䓬类药物的抗惊厥特性可能部分或完全归因于与电压依赖性钠通道的结合，而不是苯二氮䓬受体。苯二氮䓬类药物通过减缓钠通道从失活状态恢复的效果，似乎限制了持续的重复放电。

Nitrazepam belongs to a group of medicines called benzodiazepines. It acts on benzodiazepine receptors in the brain which are associated with the GABA receptors causing an enhanced binding of GABA (gamma amino butyric acid) to GABAA receptors. GABA is a major inhibitory neurotransmitter in the brain, involved in inducing sleepiness, muscular relaxation and control of anxiety and fits, and slows down the central nervous system. The anticonvulsant properties of nitrazepam and other benzodiazepines may be in part or entirely due to binding to voltage-dependent sodium channels rather than benzodiazepine receptors. Sustained repetitive firing seems to be limited by benzodiazepines effect of slowing recovery of sodium channels from inactivation.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 致癌物分类

对人类无致癌性（未列入国际癌症研究机构IARC清单）。

No indication of carcinogenicity to humans (not listed by IARC).

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 健康影响

它们会导致说话含糊不清、迷失方向和“醉酒”行为。它们具有身体和心理上的成瘾性。可能会引起一种可能发展成史蒂文斯-约翰逊综合症的危险性皮疹，这是一种极其罕见但可能致命的皮肤病。

They cause slurred speech, disorientation and "drunken" behavior. They are physically and psychologically addictive. May cause a potentially dangerous rash that may develop into Stevens Johnson syndrome, an extremely rare but potentially fatal skin disease.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：硝基安定（Nitrazepam）未获得美国食品和药物管理局在美国的上市批准。它以少量分泌进入母乳中。由于其大约30小时的长半衰期，它可能会在反复给药的情况下在哺乳婴儿的血清中积聚。在哺乳新生儿或早产儿时，首选其他药物。如果使用硝基安定，需监测婴儿是否出现镇静、进食不良和体重增长不良的情况。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Nitrazepam is not approved for marketing in the United States by the U.S. Food and Drug Administration. It is excreted into breastmilk in small amounts. Because of its long half-life of about 30 hours, it may accumulate in the serum of breastfed infants with repeated doses. Other agents are preferred, especially while nursing a newborn or preterm infant. If nitrazepam is used, monitor the infant for sedation, poor feeding and poor weight gain. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 暴露途径

口服给药后的生物利用度为53-94%。

Bioavailability is 53-94% following oral administration.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服给药后的生物利用度为53-94%。

Bioavailability is 53-94% following oral administration.

来源:DrugBank

制备方法与用途

制备方法

2-氨基-5-硝基二苯酮（见02420）溶于干燥的苯，搅拌下滴加氯乙酰氯，升温回流4小时，生成2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯酮。将此产物与六次甲基四胺和乙醇加热回流20小时，然后蒸馏回收乙醇，过滤得到粗品，再经重结晶得硝西泮成品。

合成制备方法

2-氨基-5-硝基二苯酮（见02420）溶于干燥的苯，搅拌下滴加氯乙酰氯，升温回流4小时，生成2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯酮。将此产物与六次甲基四胺和乙醇加热回流20小时，然后蒸馏回收乙醇，过滤得到粗品，再经重结晶得硝西泮成品。

用途简介

该产品属于苯二氮类药物，具有催眠、松弛肌肉、抗惊厥及抗焦虑的作用。服用后15至30分钟入睡，持续约6至8小时，接近自然睡眠状态。

用途

该产品属于苯二氮类药物，具有催眠、松弛肌肉、抗惊厥及抗焦虑的作用。服用后15至30分钟入睡，持续约6至8小时，接近自然睡眠状态。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  硝西泮 在 palladium on activated charcoal 氢气 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 1.0h， 以91%的产率得到7-氨基硝基安定
  参考文献：
  名称：

  含有新型杂环支架的模拟肽蛋白酶激活受体-1拮抗剂的合成和药理学评估。

  摘要：

  蛋白酶激活受体1（PAR-1）是由α-凝血酶和其他蛋白酶激活的G偶联受体。在本文中，我们描述了新型肽模拟拮抗剂（化合物1-16）的合成和药理学评价，其特征在于存在新的杂环核，例如2-甲基吲哚（5-和6-取代的）和1,4 -苯并二氮杂moiety部分。测试新衍生物以通过使用PAR-1AP诱导的人血小板聚集来评估其拮抗剂效价，在某些情况下（化合物1和4）比参照物更有效。在主动脉环上测试的化合物证实了在聚集测定中获得的结果。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2008.04.059
• 作为产物：
  描述：

  1,3-二氢-5-苯基-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮 在 3-(ethoxycarbonyl)-1-(5-methyl-5-(nitrosooxy)hexyl)pyridin-1-ium bis(trifluoromethanesulfonyl)imide 作用下， 反应 5.0h， 以88%的产率得到硝西泮
  参考文献：
  名称：

  3-（乙氧羰基）-1-（5-甲基-5-（亚硝基氧基）己基）吡啶-1-鎓阳离子：亚硝酸叔丁酯的绿色替代品，用于在室温下合成含硝基的芳烃和药物

  摘要：

  由于其卓越的性能，特定任务的离子液体在绿色有机合成领域近几年来逐渐受到欢迎。在此，我们首次报道了一种新的特定任务的基于亚硝酸盐的离子液体，例如3-（乙氧基羰基）-1-（5-甲基-5-（亚硝基氧基）己基）吡啶-1-基双（三氟甲烷磺酰基）酰亚胺（TS-N-IL）源自可生物降解的烟酸乙酯，确实是一种高效且生态友好的试剂，用于合成高价值的硝基芳族化合物和药物，包括硝苯腈，托卡酮，尼古丁，氟他胺，尼洛沙胺和硝西epa。离子液体与亚硝酸盐基团的桥接不仅增加了直接C-N键形成反应的收率和速率，而且还使得产物易于分离和副产物的可回收性。非挥发性性质，易于合成，仅化学计量需要和温和性是TS-N-IL额外关注的部分，而与亚硝酸叔丁酯相比，后者是有机合成中广泛使用的出色且高度易燃的试剂。

  DOI：

  10.1016/j.tetlet.2019.151529

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND THEIR USE AS BACE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE BACE
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2016055858A1

  公开（公告）日：2016-04-14

  The present application relates to compounds of formula (I), (la), or (lb) and their pharmaceutical compositions/preparations. This application further relates to methods of treating or preventing Αβ-related pathologies such as Down's syndrome, β- amyloid angiopathy such as but not limited to cerebral amyloid angiopathy or hereditary cerebral hemorrhage, disorders associated with cognitive impairment such as but not limited to MCI ("mild cognitive impairment"), Alzheimer's disease, memory loss, attention deficit symptoms associated with Alzheimer's disease, neurodegeneration associated with diseases such as Alzheimer's disease or dementia, including dementia of mixed vascular and degenerative origin, pre-senile dementia, senile dementia and dementia associated with Parkinson's disease.

  本申请涉及式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物及其药物组合物/制剂。本申请进一步涉及治疗或预防与Αβ相关的病理学，如唐氏综合症，β-淀粉样蛋白血管病，如但不限于脑淀粉样蛋白血管病或遗传性脑出血，与认知损害相关的疾病，如但不限于MCI（“轻度认知损害”），阿尔茨海默病，记忆丧失，与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状，与疾病如阿尔茨海默病或痴呆症相关的神经退行性疾病，包括混合性血管性和退行性起源的痴呆，早老性痴呆，老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆的方法。
• [EN] METHYL OXAZOLE OREXIN RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] MÉTHYLOXAZOLES ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR DE L'OREXINE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016089721A1

  公开（公告）日：2016-06-09

  The present invention is directed to methyl oxazole compounds which are antagonists of orexin receptors. The present invention is also directed to uses of the compounds described herein in the potential treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders and diseases in which orexin receptors are involved. The present invention is also directed to compositions comprising these compounds. The present invention is also directed to uses of these compositions in the potential prevention or treatment of such diseases in which orexin receptors are involved.

  本发明涉及甲基噁唑化合物，其为促进睡眠的受体拮抗剂。本发明还涉及所述化合物在潜在治疗或预防涉及促进睡眠的神经和精神疾病和疾病中的用途。本发明还涉及包含这些化合物的组合物。本发明还涉及这些组合物在潜在预防或治疗涉及促进睡眠的疾病中的用途。
• [EN] NAPHTHALENE CARBOXAMIDE M1 RECEPTOR POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS<br/>[FR] COMPOSÉS DE NAPHTHALÈNE CARBOXAMIDE, MODULATEURS ALLOSTÉRIQUES POSITIFS DU RÉCEPTEUR M1
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2011149801A1

  公开（公告）日：2011-12-01

  The present invention is directed to naphthalene carboxamide compounds of formula (I) which are M1 receptor positive allosteric modulators and that are useful in the treatment of diseases in which the M1 receptor is involved, such as Alzheimers disease, schizophrenia, pain or sleep disorders. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising the compounds and to the use of the compounds and compositions in the treatment of diseases mediated by the M1 receptor.

  本发明涉及式(I)的萘甲酰胺化合物，它们是M1受体阳性变构调节剂，可用于治疗M1受体参与的疾病，如阿尔茨海默病、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及在治疗由M1受体介导的疾病中使用这些化合物和组合物。
• [EN] 5-PHENYL-LH-BENZ0 [E] [1, 4] DIAZEPINE COMPOUNDS SUBSTITUTED WITH AN HYDROXAMIC ACID GROUP AS HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS DE 5-PHÉNYL-LH-BENZO [E] [1, 4] DIAZÉPINE SUBSTITUÉS AVEC UN GROUPE D'ACIDE HYDROXAMIQUE EN TANT QU'INHIBITEURS D'HISTONE DÉACÉTYLASE
  申请人：UNIV FIRENZE

  公开号：WO2009081349A1

  公开（公告）日：2009-07-02

  Novel hydroxamate histone deacetylase inhibitors of formula (I) wherein X is C=O or CH2 used as antineoplastic agent.

  新型羟肟酸组蛋白去乙酰化酶抑制剂的化学式(I)，其中X为C=O或CH2，用作抗肿瘤药物。
• Substituted 1,3-thiazole compounds, their production and use
  申请人：——

  公开号：US20040053973A1

  公开（公告）日：2004-03-18

  (1) A 1,3-thiazole compound of which the 5-position is substituted with a 4-pyridyl group having a substituent including no aromatic group or (2) a 1,3-thiazole compound of which the 5-position is substituted with a pyridyl group having at the position adjacent to a nitrogen atom of the pyridyl group a substituent including no aromatic group has an excellent p38 MAP kinase inhibitory activity.

  (1) 一种1,3-噻唑化合物，其5位被取代为含有一个取代基的4-吡啶基团，该取代基不包括芳香基，或者(2) 一种1,3-噻唑化合物，其5位被取代为一个吡啶基团，该吡啶基团的氮原子邻近位置有一个取代基，该取代基不包括芳香基，具有出色的p38 MAP激酶抑制活性。

表征谱图